用α-7烟碱受体抗体治疗炎性疾病制造技术

与烟碱乙酰胆碱受体的哺乳动物α７亚基或其功能变异体结合并为所述受体或变异体的激动剂的抗体或其抗原结合片段。包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物。治疗炎性疾病患者的方法，所述方法包括给予所述患者本文中所描述的抗体或抗原结合片段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及细胞因子介导的炎性疾病的治疗，其中细胞因子释 放水平可通过a7受体激活而降低。在优选的实施方案中，所述疾病影响的疾病。所述疾病可为其中炎性细胞因子级联反应导至4 应如脓毒性休克的疾病。或者，所述疾病可由局部化的炎性细^^因 子级联反应介导，如在类风湿性关节炎中。可用本专利技术有效地治疗的疾病的非限制性实例包括阑尾炎、消 化性溃疡、胃溃疡或十二指肠溃疡、腹膜炎、胰腺炎、急性或缺血 性结肠炎、憩室炎、会厌炎、失弛緩症、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、 炎症性肠病(包括例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠炎、惠伯尔病、 哮喘、慢性阻塞性肺病、肠梗阻(包括例如术后肠梗阻)、过敏症、过 敏性休克、免疫复合物病、器官缺血、再灌注损伤、器官坏死、枯 草热、脓毒病、败血病、内毒素性休克、恶病质、高热症、骨嗜酸 性肉芽肿、肉芽肿病、结节病、脓毒性流产、附睾炎、阴道炎、前 列腺炎、尿道炎、支气管炎、肺气肿、鼻炎、嚢性纤维化、肺炎、 矽肺病、肺泡炎(alvealitis)、毛细支气管炎、咽炎、胸膜炎、窦炎、 流行性感冒、呼吸道合胞体病毒感染、疱渗、播散性菌血症、登革 热、念珠菌病、痴疾、丝虫病、变形虫病、包虫嚢胂、烧伤、皮炎、 皮肤肌炎、晒斑、荨麻疹、疣、风疹块、血管炎、脉管炎、心内膜 炎、动脉炎、动脉粥样硬化、血栓性静脉炎、心包炎、心肌炎、心 肌缺血、结节性动脉周围炎、风湿热、阿耳茨海默氏病、乳糜泄、 充血性心力衰竭、成人呼吸窘迫综合征、脑膜炎、脑炎、多发性硬 化、脑梗塞、脑栓塞、Guillame-Barre综合征、神经炎、神经痛、脊髓损伤、瘫痪、葡萄膜炎、关节炎性皮渗、关节痛、骨髓炎、筋膜 炎、佩吉特氏病、痛风、牙周病、类风湿性关节炎、滑膜炎、重症 肌无力、甲状腺炎、全身性红斑狼疮、古德帕斯彻氏综合征、贝切 特氏综合征、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、I型糖尿病、关节强硬性脊推柱炎、贝格尔氏病、II型糖尿病、Retier综合征或霍奇金病。在一个实施方案中，所述疾病选自阑尾炎、消化性溃疡、胃溃 疡或十二指肠溃疡、腹膜炎、胰腺炎、肝炎、哮喘、过敏症、过敏性休克、器官坏死、枯草热、脓毒病、败血症、内毒素性休克、恶 病质、脓毒性流产、播散性菌血症、烧伤、乳糜泄、充血性心力衰 竭、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、全 身性红斑狼疮、心肌缺血、脑梗塞、脑栓塞、脊髓损伤、瘫痪、同 种异体移植物排斥或移植物抗宿主病。在另一实施方案中，所述疾病选自腹膜炎、胰腺炎、脓毒病、 内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、类风湿性 关节炎、全身性红斑狼疮、克罗恩病，溃疡性结肠炎、肠梗阻、阿耳 茨海默氏病、烧伤、心肌缺血、同种异体移植物排斥、译喘、移植 物抗宿主病、充血性心力衰竭和嚢性纤维化。或多种其他的a7烟碱受体激动剂的组合治疗。适宜的其他激动剂见 公开于例如共同未决的美国专利申请10/729,427中。美国专利申请 10/729,427的相关公开通过引用结合到本文中。 给药方式a7受体激动剂的给药途径取决于待治疗的疾病。例如，静脉注 射对于全身性疾病如脓毒性休克的治疗可能是优选的，而口服对于 胃肠道疾病如胃溃疡的治疗可能是优选的。按照所述方法，本专利技术的 一种或多种抗体可通过适宜的途径或 单独或与另一种药物复配地给予患者。应给予有效量的试剂(即a7 受体激动剂抗体或其抗原结合片段)。有效量为给药条件下足以获得所需治疗或预防效果的量，如足以抑制炎症反应和减轻或治愈炎 性疾病的量。所述试剂可以单剂量或多剂量给药。剂量可通过本领 域内熟知的方法确定并取决于例如所选择的特定试剂、患者的年龄、 药敏性和耐药性、以及整体的健康状态。抗体的适宜剂量可为每次>'台疗纟々0.01mg/kg亚)J纟々100mg/kg体重。有多种可能的给药途径，包括例如口服、饮食给药、局部给药、 经皮给药、直肠给药、肠胃外给药(如静脉、动脉、肌肉、皮下注射、 皮内注射)和吸入(如支气管内、鼻内或口腔吸入、鼻内滴入)给药途 径，具体取决于试剂和待治疗的病患或疾病。可按指示局部或全身 给药。优选的给药方式可随所选择的特定试剂(a7受体激动剂抗体或 其抗原结合片段)以及待治疗的特定疾病(如病患)而异。静脉内给药、 口服或肠胃外给药是优选的。所述试剂可以中性化合物或以药学可接受的盐给药。可通过例 如与适宜的有才几或无^L酸如氯化氢、溴化氢、乙酸、高氯酸等反应 获得含胺或其他碱性基团的化合物的盐。具有季铵基团的化合物也 含对阴离子如氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、高氯酸盐等。含 羧酸或其他酸性官能团的化合物的盐可通过与适宜的碱如氢氧化物 反应制备。酸性官能团的盐含对阳离子如钠、钾等。本文中用到的所公开化合物的药学可接受的盐为使本专利技术的 化合物与适合给予患者的酸或碱反应所得到的含离子键的产物。例 如，含胺或其他碱性基团的化合物的酸盐可通过使化合物与适宜的 有机或无机酸如氯化氢、溴化氢、乙酸、高氯酸等反应获得。这类 盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲基磺酸盐、硝酸 盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(如(+)-酒 石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、 苯曱酸盐以及与氨基酸如谷氨酸的盐。当所述化合物包含酸官能团 如-COOH或-S03H时，盐也可与适宜的有机石成形成。适于与本专利技术 的化合物形成药学可接受的碱加成盐的这类碱包括无毒且强度足以 与酸官能团反应的有机碱。这类有机碱是本领域内众所周知的，包括氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)、单-、二-和三乙醇胺、胆碱、单-、二 -和三烷基胺(如曱胺、二曱胺和三甲胺)、胍、N-节基苯乙胺、N國曱 基葡糖胺、N-曱基哌。秦、吗啉、乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷等。所述试剂可作为用于调制烟碱受体功能并包含这类功能的抑制 剂和药学可接受载体的药物组合物的 一部分给予个体。本文中用到的药物组合物为以适于向患者给药的形式包含所 公开的抗体和药学可接受的稀释剂或载体的制剂。适宜的药学可接 受的载体包括惰性固体填充物或稀释剂和无菌水或有机溶液。制剂 将随所选择的给药途径而异(如溶液剂、乳剂、胶嚢剂)。适宜的药物 载体可含不与烟碱受体功能的启动子(激动剂)或抑制剂(拮抗剂)相互作用的惰性成分。可采用标准的药物制剂技术，如Remington's Pharmaceutical Sciences (雷氏药学大全)，Mack Publishing Company, Easton，Pa.中所描述的那些。对于肠胃外给药而言适宜的药物载体包 括例如无菌水、生理盐水、抑菌盐水(含约0，/omg/ml苯甲醇的盐水)、 磷酸盐缓冲盐水、Hank溶液、乳酸林格氏液等。包封组合物(如硬明 胶或环状糊精的包衣)的方法是本领域内熟知的(Baker, et al., Controlled Release of Biological Active Agents (生物活性剂的受4空释 ;故)，John Wiley and Sons, 1986)。对于吸入，所述试剂可溶液化并装 载于适宜的给药器中(例如雾化器、喷雾器或加压气雾器)。所述药物组合物可呈散剂或单位剂量形式。单位剂量形式可呈 任何形式，包括例如胶嚢剂、静本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单离抗体或其抗原结合片段，所述抗体或片段特异性地与由至少有８０％与选自ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２、ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３和ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４的序列相同的氨基酸序列组成的肽结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-11-15 60/737,0451.一种单离抗体或其抗原结合片段，所述抗体或片段特异性地与由至少有80％与选自SEQ ID NO2、SEQ ID NO3和SEQ ID NO4的序列相同的氨基酸序列组成的肽结合。2. 如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或片 段特异性地与由至少有80%与SEQ ID NO:2相同的氨基酸序列组成 的肽结合。3. 如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或片 段特异性地与由至少有80%与SEQ ID NO:3相同的氨基酸序列组成 的肽结合。4. 如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或 片段特异性地与由至少有80%与SEQ ID NO:4相同的氨基酸序列组 成的肽结合。5. 如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或 片段特异性地与由选自SEQIDNO:2、 SEQIDNO:3、 SEQIDNO:4、 SEQ ID NO:2的片段、SEQ ID NO:3的片段和SEQ ID NO:4的片段的 氨基酸序列组成的肽结合。6. 如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或 片段为人的、人源化的或嵌合的。7. 如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或 片段为单克隆的。8. 如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或 片段为多克隆的。9. 如权利要求1所述的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段 选自Fab片段、Fab，片段、F(ab)，2片段和Fv片段。10. —种单离抗体或其抗原结合片段，所述抗体或片段特异性 地与由SEQIDNO:2或其片4殳组成的肽结合。11. 一种单离抗体或其抗原结合片段，所述抗体或片段特异性 地与由SEQIDNO:3或其片段组成的肽结合。12. —种单离抗体或其抗原结合片段，所述抗体或片段特异性 地与由SEQIDNO:4或其片段组成的肽结合。13. —种药物组合物，所述组合物包含药学可接受的载体或稀 释剂和特异性地与由至少有80%与选自SEQIDNO:2、 SEQ ID NO:3 和SEQ ID NO:4的序列相同的氨基酸序列组成的肽结合的抗体或其 抗原结合片段。14. 如权利要求13所述的组合物，其中所述抗体或抗原结合片 段特异性地与由选自SEQIDNO:2、 SEQIDNO:3、 SEQIDNO:4、 SEQ ID NO:2的片段、SEQ ID NO:3的片段和SEQ ID NO:4的片段的氨基酸序列组成的肽结合。15. 如权利要求13所述的组合物，其中所述抗体或片段为人的、 人源化的或嵌合的。16. 如权利要求13所述的组合物，其中所述抗体或抗原结合片 段为单克隆的。17. 如权利要求13所述的组合物，其中所述抗体或抗原结合片 段为多克隆的。18. 如权利要求13所述的组合物，其中所述抗原结合片段选自 Fab片段、Fab，片段、F(ab)，2片段和Fv片段。19. 一种药物组合物，所述组合物包含药学可接受的载体或稀 释剂和特异性地与由SEQ ID NO:2或其片段组成的肽结合的抗体或 其抗原结合片段。20. —种药物组合物，所述组合物包含药学可接受的载体或稀 释剂和特异性地与由SEQ ID NO:3或其片段组成...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨立宏，KJ特雷西，
申请(专利权)人：范因斯坦医学研究院，
类型：发明
国别省市：US[美国]