一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用，其结构通式如下述式(I)所示：

Sinomenine 1 position substitution derivative, preparation method and application thereof

The invention discloses an sinomenine 1 place substitution derivative, a preparation method and an application thereof, wherein the general formula of the structure is as shown in the following formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于生物制药
，具体涉及一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis，RA)是一种以多关节病变为主的慢性系统性自身免疫性疾病。RA可引起关节肿痛，继而导致软骨破坏，引起关节畸形，最终出现不同程度的残疾。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，主要临床表现为慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变。统计显示RA在全世界均有发病，平均发病率为0.5-1％。RA可发生于青少年、成人及老人，且女性的发病率通常为男性的2-3倍，如不给予适当治疗，通常会导致关节破坏和畸形，并且影响到患者的生活质量。青藤碱(Sinomenine)为一种从防己科植物青风藤及毛青藤根茎中提取得到的吗啡类生物碱。其盐酸盐已被临床上广泛用来治疗风湿痛、类风湿关节炎和关节肿胀等疾病。此外青藤碱还具有被用对多种癌症有抑制作用，扩张血管，降低器官移植后的排异反应，抗血管增生和抗炎等。青藤碱能显著提高巨噬细胞吞噬能力，减少大鼠巨噬细胞TNF-α和IL-1βmRNA的表达。由于具有抗炎和抗风湿作用，青藤碱在我国已经被临床应用多年。然而随着该药物使用的不断深入，一些问题也随之出现，如抗RA效果不佳，用药量大，出现不良反应等。因此近年来，众多研究者以青藤碱为母核，设计合成了一系列新的化合物，以期得到结构新颖、毒副作用小、活性更明显的衍生物用于治疗RA(TetrahedronLett2010，51(3)：485-488；BiochemBiophResCo2014，447(4)：721-721；EurJMedChem2012，50：63-74)，但是未见理想的结果。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用，从而能够有效地抑制炎症细胞，其活性明显高于青藤碱，并且毒副作用小，使用安全。为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一方面，本专利技术提供一种青藤碱1位取代衍生物，其结构通式如下述式(I)所示：其中：R为-NO2、或-NH2；R1为CH3或H，R2为氨基酸或H。优选地，所述R为-NH2、-CHO或另一方面，本专利技术还提供一种上述青藤碱1位取代衍生物的制备方法，当所述R为-CHO时，所述制备方法包括以下步骤：1)称取适量青藤碱和六亚甲基四胺溶解在三氟乙酸中，得到混合溶液；优选地，所述青藤碱和六亚甲基四胺的摩尔比为30.4∶67，更优选地，称取青藤碱10g，30.4mmol，六亚甲基四胺9.35g，67mmol，溶于100ml三氟乙酸中；其反应过程如下述反应式(II)所示：2)再将所述混合溶液回流反应后，冷却，倒入盐酸中，室温搅拌后，于冰浴下用浓氨水调节pH值，得到反应后的溶液；3)然后将所述反应后的溶液用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，再将所述有机相干燥浓缩后，得到浓缩后的粗产物，最后将所述浓缩后的粗产物柱层析分离纯化，即得；优选地，将所述有机相用无水Na2SO4干燥半小时，浓缩得到的粗产物柱层析(CH2Cl2/CH3OH，12∶1，v/v)分离纯化，得到1-醛基-青藤碱；更优选地，每次用200mL，CH2Cl2萃取。优选地，在步骤2)中，将所述混合溶液回流反应12小时后，冷却，倒入4M盐酸中，室温搅拌10分钟后，在冰浴下用浓氨水调节pH至9；优选地，倒入100ml，4M盐酸中。优选地，当所述R为时，所述制备方法还包括以下步骤：称取适量所述1-醛基-青藤碱和邻苯二胺溶解在硝基苯中，然后氮气保护下反应，得到反应液，再将所述反应液冷却后倒入正己烷中，过滤析出的固体通过柱层析分离纯化，即得；优选地，所述1-醛基-青藤碱和邻苯二胺的摩尔比为3.5∶4，更为优选地，称取1-醛基-青藤碱2，126mg，邻苯二胺0.35mmol，43mg，0.4mmol；或优选地，于氮气保护下130℃反应6小时；更优选地，将所述反应液冷却后倾入正己烷(50mL)中，过滤析出的固体用硅胶柱柱层析(CH2Cl2/CH3OH，9∶1，v/v)纯化；其反应过程如下述反应式(III)所示：还一方面，本专利技术还提供一种上述青藤碱1位取代衍生物的制备方法，当所述R为-NO2时，所述制备方法包括以下步骤：(1)称取适量青藤碱溶于95体积％乙醇，得到青藤碱溶液；优选地，称取青藤碱3.6g，11mmol，溶于20mL，95体积％乙醇；(2)然后将所述青藤碱溶液冰浴下加入浓HCl，并在磁力搅拌下缓慢滴加NaNO2溶液反应，滴加浓氨水至析出土黄色沉淀，过滤，乙醇洗涤，干燥，得黄色粉末1-氨基-青藤碱，即得；优选地，将所述青藤碱溶液冰浴下加入20mL浓HCl，磁力搅拌下缓慢滴加NaNO2溶液，反应2h；更优选地，所述NaNO2溶液由1.15gNaNO2溶于5mlH2O制成；其反应过程如下述反应式(IV)所示：优选地，当所述R为-NH2时，所述制备方法还包括以下步骤：A.称取适量所述1-氨基-青藤碱加入无水乙醇中，搅拌下加入SnCl2·2H2O，得到反应混合溶液；优选地，所述1-氨基-青藤碱与SnCl2·2H2O的摩尔比为17∶102；更优选地，称取636mg，1.7mmol的1-氨基-青藤碱加入200mL乙醇中，搅拌下加入2.3g，10.2mmol的SnCl2·2H2O；B.再将所述反应混合溶液回流反应后，去除溶剂，得到反应残余固体；优选地，将所述反应混合溶液于80℃回流反应5h；C.然后用盐酸溶解所述反应残余固体，再加浓氨水调节pH值，得到反应后混合溶液；优选地，用浓氨水调节pH值为9～10，更优选地，用20mL，1M的盐酸溶解所述反应残余固体；D.再将所述反应后混合溶液用CH2Cl2萃取三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，浓缩得到褐色固体1-氨基-青藤碱，即得；优选地，用无水Na2SO4干燥30min，更优选地，每次用50mlCH2Cl2萃取；其反应过程如下述反应式(V)所示：优选地，当所述R为所述R2为氨基酸时，所述制备方法还包括以下步骤：称取适量所述1-氨基-青藤碱在多肽缩合剂存在下与氮端保护的氨基酸反应得到1-叔丁氧羰基甘氨酸酰胺基-青藤碱；优选地，所述多肽缩合剂为苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和/或DIEA。优选地，所述制备方法包括以下步骤：先称取适量所述1-氨基-青藤碱，在苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和DIEA存在下在二甲基甲酰胺(DMF)中反应，到化合物1-叔丁氧羰基甘氨酸酰胺基-青藤碱；优选地，在二甲基甲酰胺中室温反应12小时；其反应过程如下述反应式(VI)所示：又一方面，本专利技术还提供一种上述的青藤碱1位取代衍生物在制备抗炎症药物中的应用。优选地，所述炎症为关节炎或风湿性关节炎。本专利技术中的青藤碱1位取代衍生物，通过试验意外地发现了一批青藤碱1位取代物，并且这些1位取代物能够有效地抑制炎症细胞，其活性明显高于青藤碱，并且毒副作用小，使用安全，能够有效用于治疗关节炎和风湿性关节炎。具体实施方式下面通过具体实施例的方式对本专利技术的优选实施方式进行进一步说明。除非特别指明，以下实施例中所用的试剂均可从正规渠道商购获得。实施例1.1-醛基-青藤碱的制备称取青藤碱(10g，30.4m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种青藤碱1位取代衍生物，其结构通式如下述式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种青藤碱1位取代衍生物，其结构通式如下述式(I)所示：其中：R为-NO2、或-NH2；R1为CH3或H，R2为氨基酸或H。2.根据权利要求1所述的青藤碱1位取代衍生物，其特征在于，所述R为-NH2、-CHO或3.根据权利要求1或2所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，当所述R为-CHO时，所述制备方法包括以下步骤：1)称取适量青藤碱和六亚甲基四胺溶解在三氟乙酸中，得到混合溶液；优选地，所述青藤碱和六亚甲基四胺的摩尔比为30.4∶67，更优选地，称取青藤碱10g，30.4mmol，六亚甲基四胺9.35g，67mmol，溶于100ml三氟乙酸中；其反应过程如下述反应式(II)所示：2)再将所述混合溶液回流反应后，冷却，倒入盐酸中，室温搅拌后，于冰浴下用浓氨水调节pH值，得到反应后的溶液；3)然后将所述反应后的溶液用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，再将所述有机相干燥浓缩后，得到浓缩后的粗产物，最后将所述浓缩后的粗产物柱层析分离纯化，即得；优选地，将所述有机相用无水Na2SO4干燥半小时，浓缩得到的粗产物柱层析(CH2Cl2/CH3OH，12∶1，v/v)分离纯化，得到1-醛基-青藤碱；更优选地，每次用200mL，CH2Cl2萃取。4.根据权利要求1或2所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，将所述混合溶液回流反应12小时后，冷却，倒入4M盐酸中，室温搅拌10分钟后，在冰浴下用浓氨水调节pH至9；优选地，倒入100ml，4M盐酸中。5.根据权利要求3或4所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，其特征在于，当所述R为时，所述制备方法还包括以下步骤：称取适量所述1-醛基-青藤碱和邻苯二胺溶解在硝基苯中，然后氮气保护下反应，得到反应液，再将所述反应液冷却后倒入正己烷中，过滤析出的固体通过柱层析分离纯化，即得；优选地，所述1-醛基-青藤碱和邻苯二胺的摩尔比为3.5∶4，更为优选地，称取1-醛基-青藤碱2，126mg，邻苯二胺0.35mmol，43mg，0.4mmol；或优选地，于氮气保护下130℃反应6小时；更优选地，将所述反应液冷却后倾入正己烷(50mL)中，过滤析出的固体用硅胶柱柱层析(CH2Cl2/CH3OH，9∶1，v/v)纯化；其反应过程如下述反应式(III)所示：6.根据权利要求1或2所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，当所述R为-NO2时，所述制备方法包括以下步骤：(1)称取适量青藤碱溶于95体积％乙醇，得到青藤碱溶液；优选地，称取青藤碱3.6g，11mmol，溶于2...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟俊秀，徐忠林，
申请(专利权)人：苏州工业园区南华生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32