生物可降解聚酯微粒及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于聚酯微粒制备技术领域，具体地提供了一种粒径均匀的生物可降解聚酯的微粒或微球及其制备方法和其在药物控制释放方面的应用。该微粒以左旋和右旋的立体多嵌段聚丙交酯为材料。采用本发明专利技术包括的三种不同的方法，即降温法、溶剂挥发法和非溶剂沉淀法，使聚合物从其溶剂／非溶剂混和体系的临界饱和溶液中沉淀出来，从而制得粒径为２００ｎｍ～１０μｍ的聚合物的微粒或微球。该方法不需加入其它的表面活性剂。得到的微粒大小均匀，粒径可通过聚合物分子量得到有效调控。该微粒具有良好的药物担载能力，适用于药物控制释放体系。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于聚酯微粒制备
，具体地涉及生物可降解聚酯的微粒或微球及其制备方法和用途。
技术介绍
近十年来，高分子微粒，包括微囊、微球，在药物控制释放领域得到了广泛的关注。将其用作小分子药物的载体可以达到提高药物利用率，减少毒副作用的效果。用作蛋白质和多肽类药物的载体可以克服蛋白质和多肽类药物半衰期短，在体内易被水解的缺点。利用微粒的尺寸不同，还可以使药物释放具有靶向性。同时，通过药物的缓慢释放，载药的高分子微粒可以减少给药次数，提高病人顺应性。目前用于药物控制释放的高分子微粒的材料有很多种。按来源可分为(1)天然高分子材料。包括壳聚糖、海藻酸钠、明胶、环糊精、纤维素等。(2)合成高分子材料。其中又分为两类，一类是非生物可降解材料，包括聚丙烯酸酯类、聚醋酸乙烯酯等。另一类是生物可降解材料，包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯、它们的共聚物，及它们与聚乙二醇的嵌段共聚物等。其中合成的生物可降解材料由于来源广泛，成本低，种类多，可以通过材料的分子量和共聚物的组成满足不同的要求如微粒的大小，需要降解的时间等，受到了研究者的青睐。其中聚丙交酯及丙交酯与乙交酯的共聚物由于具有良好的生物相容性和生物降解性得到了最为广泛的应用。目前制备高分子微粒(主要是微球)的方法有很多种。包括乳液法(Advanced Drug Delivery Reviews 1997，28，85-96)，纳米沉淀法(DrugDevelopment Research 1998，43，98-104)，共凝聚法(Journal of PharmaceuticalSciences 1998，87，259-268)，喷雾法(European Journal of PharmaceuticalSciences 2002，16，305-312)，超临界二氧化碳法等。乳液法又包括单乳液法和双乳液法。前者适用于油溶性药物，后者适用于水溶性药物，主要是蛋白类药物。由于乳液法工艺简单，对不同溶解性的药物均可适用，因此应用最广。但是由于乳液法主要依靠物理的分散作用，得到的微粒往往大小不一，水溶性的药物的载药量不高。近几年日本的Ise化学有限公司发展了一种膜乳化法(Journal of Membrane Science 2000，169，107-117)，可以制备大小均一的高分子微球，但是这种方法效率较低，且需要严格控制实验条件，对使用的材料也有一定的限制。目前主要用于制备聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，及它们的共聚物的微球，用作色谱柱的填料，用于制作药物载体微球的很少。而且，对于蛋白和多肽类药物，双乳液中的油水界面易使药物失活且包裹效率不高。乳液法还有一个缺点就是需要加入各种表面活性剂，这些表面活性剂对人体有或多或少的危害，对于载体在人体的应用是很不利的。与本专利技术最近的文献(Macromolecules 1992，25，2940-2946)报道，聚左旋丙交酯和聚右旋丙交酯的等量混合物，在乙腈中重结晶形成熔点高于其相应的均聚物(聚左旋丙交酯或聚右旋丙交酯)的聚丙交酯立体复合物，得到球或铁饼形状的微粒。由于这种微粒的原材料需要分别聚合左旋丙交酯和右旋丙交酯，聚合过程相对繁琐。同时，因为右旋丙交酯的价格比左旋丙交酯和消旋丙交酯的价格都要高很多，所以材料的成本也相对较高。
技术实现思路
为解决上述已有技术的缺点，本专利技术的目的是提供一种生物可降解的粒径为200nm～10μm的聚酯微粒或微球及其制备方法和其作为控制释放药物载体的应用。本专利技术是采用立体选择性的单乙基铝席夫碱配合物催化剂，通过一步聚合消旋丙交酯得到的左旋与右旋丙交酯的立体旋光多嵌段聚丙交酯(本专利申请文件简称为立体旋光多嵌段聚丙交酯)(Biomacromolecules 2004，5，965-970)，其结构式如下 其中n值是一个统计平均值，它表示分子链中每个立体规整的嵌段中的丙交酯单元的个数。n值的大小与所用的催化剂的立体选择性直接相关，可以通过聚合物的同核去偶核磁氢谱计算出来(Journal of American ChemicalSociety 2001，123，3229-3238；Journal of Polymer Science Part APolymerChemistry 1997，35，1651-1658)。n值越大，表示该聚丙交酯材料的立体规整度越高。本专利技术中n值为8.2～2，材料的数均分子量是2,800～80,000。材料的立体规整度足够高时，立体旋光多嵌段丙交酯中也能形成熔点高于其相应的均聚物(聚左旋丙交酯或聚右旋丙交酯)的聚丙交酯立体复合物。相比聚左旋丙交酯和聚右旋丙交酯的等量混和物形成的立体复合物，立体旋光多嵌段丙交酯的聚合单体是消旋丙交酯，成本较低，而且聚合一步完成，过程简单，条件温和。立体旋光多嵌段聚丙交酯同其相应的普通聚左旋丙交酯和聚消旋丙交酯的生物相容性、毒性、生物降解性等性质基本相同。因此，具有广泛的应用价值。本专利技术的制备方法如下在一定的溶剂体系尤其是不良溶剂体系中，聚合物的溶解度与温度有关，温度足够低时，聚合物会沉淀出来。同时，在一定的温度下，聚合物的溶剂/非溶剂体系中，聚合物在一定的溶剂/非溶剂比下达到饱和临界值(称此时的非溶剂/溶剂临界比为Non-solvent/Solventcritical，在本专利申请文件中简称作N/SC)，当非溶剂/溶剂比大于这个临界比值时聚合物就将沉淀出来。据此本专利技术采用了三种技术方法将立体旋光多嵌段聚丙交酯从其溶剂/非溶剂混和体系的饱和溶液中沉淀出来，得到其微粒或微球。1)生物可降解聚酯微粒或微球的制备方法包括降温法，其包括以下四步(a)室温时将立体旋光多嵌段聚丙交酯溶于其良溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环，得到浓度为0.1～10mg/mL的聚合物溶液；(b)向其中加入立体旋光多嵌段聚丙交酯的不良溶剂，如乙醇或甲醇，使非溶剂/溶剂比为此温度下的聚合物饱和时的N/SC；(c)将此体系降温至-5～-25℃，使立体旋光多嵌段聚丙交酯沉淀出来；(d)将得到的悬浮液在-5～-25℃离心，弃清液，真空干燥，获得立体旋光多嵌段聚丙交酯微粒或微球。2)生物可降解聚酯微粒或微球的制备方法包括溶剂挥发法，其包括四步，其中步骤(a)，(b)同前述的降温法1)，还有以下步骤(c)在室温下搅拌该立体旋光多嵌段聚丙交酯的混合溶剂体系的饱和溶液，使良溶剂挥发掉，非溶剂/溶剂比大于N/SC，聚合物沉淀出来；(d)将得到的悬浮液在室温下离心，弃清液，真空干燥，获得立体旋光多嵌段聚丙交酯微粒或微球。3)生物可降解聚酯微粒或微球的制备方法包括非溶剂沉淀法，其包括四步，其中步骤(a)，(b)同前述的降温法1)，还有以下步骤(c)向该立体旋光多嵌段聚丙交酯的混合溶剂体系的饱和溶液中再加入大量的非溶剂，使非溶剂/溶剂比大于N/SC，聚合物则沉淀出来。(d)将得到的悬浮液在室温下离心，弃清液，真空干燥，获得立体旋光多嵌段聚丙交酯微粒或微球。根据所用的立体旋光多嵌段聚丙交酯的立体规整度不同，得到不同形状的微粒，包括蛋糕形、球形等。高立体规整度的立体旋光多嵌段聚丙交酯同聚左旋丙交酯和聚右旋丙交酯的等量混合物具有类似的性质，能形成聚丙交酯立体复合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋和右旋的立体多嵌段聚丙交酯的生物可降解聚酯的微粒，其结构式如下：＊＊＊ｎ＝８．２～２，数均分子量是２，８００～８０，０００，其特征是该微粒是粒径为２００ｎｍ～１０μｍ的微粒或微球。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈学思，胡俊丽，汤朝晖，邱雪宇，杨永坤，庄秀丽，景遐斌，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]