The present invention discloses two phase 3 step preparation method with ezetimibe intermediates: Stage 1: the common commodity p-hydroxybenzaldehyde and 4-Fluoroaniline as reactants and water as the reagent, heating and condensation of Schiff base, yield up to 97%. Stage 2: this stage contains two steps, first, reducing the starting material 1 in situ intermediate by chiral reducing reagent R CBS and two borane methyl sulfide. The in situ intermediates react directly with stage 1 the Schiff base, to the final product of ezetimibe intermediates, the yield was over 75%, the first step followed by the use of sulfuric acid solution, 5% sodium sulfite solution and 10% Sodium Chloride Solution washing the organic phase, finally washed with water and dried with sodium sulfate in the organic phase, complete removal of various organic and inorganic impurities although, in situ intermediates are not isolated, but high purity. Reaction intermediates and Schiff base in this system, the ezetimibe intermediate high yield and high purity.
【技术实现步骤摘要】
一种依折麦布中间体的生产方法
本专利技术涉及一种依折麦布中间体的生产方法，属于制药领域。
技术介绍
专利CN106397292公布的依折麦布的中间体的合成路线为：起始物料1与1,3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂存在下，于惰性溶剂中反应生成化合物1。化合物1与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺在惰性气体保护、惰性有机溶剂及钛化合物做催化剂的条件下反应生成依折麦布中间体1。依折麦布中间体1经4步反应制备依折麦布。专利USRE37721E1和专利US5856473公布的依折麦布的中间体的合成路线为：起始物料2、戊二酸单甲酯和2-氧代-4-苯基-3-恶唑烷基经3步反应生成依折麦布中间体2。依折麦布中间体2经6步反应制备依折麦布。专利CN106397292公布的依折麦布中间体的合成含三个阶段5个步骤，各阶段收率分别为89％、92％、78％，总收率63.9％，收率较低。专利USRE37721E1和专利US5856473公布的依折麦布中间体的合成含3步骤，各步骤收率分别为75％、48％和76％，总收率27.4％，收率也较低。而且，上述专利中描述的依折麦布中间体的制备方法，均需...
【技术保护点】
一种依折麦布中间体的生产方法，其特征在于，其化学反应式为：阶段1：
【技术特征摘要】
1.一种依折麦布中间体的生产方法，其特征在于，其化学反应式为：阶段1：阶段2：2.权利要求1所述的生产方法，其特征在于阶段1步骤如下：室温下，投入水和对羟基苯甲醛，加热至85℃，保温搅拌约30分钟使澄清，然后在85℃于2小时内缓慢加入对氟苯胺，继续保温搅拌1小时，缓慢冷却至室温并搅拌2小时，离心，自旋干燥30分钟，用水洗涤，自旋干燥1小时，在50℃干燥离心物料5小时得4-[(4-氟-苯基亚氨基)-甲基]苯酚，称作席夫碱。3.权利要求1或2所述的生产方法，其特征在于阶段2步骤如下：室温和氮气保护下，投入二氯甲烷，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚，继续冷却至-10～-5℃后投入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷溶液，搅拌15分钟，升温至约8℃，于5小时内缓慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液，继续保温搅拌2小时，冷却至-5～0℃，缓慢投入冷甲醇和50％过氧化氢，升温至20℃，于30分钟内投入4N硫酸溶液，搅拌15分钟，分离，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用2N硫酸溶液洗涤，再用5％亚硫酸钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤，最后用水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，过滤，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷，冷却得油状物，卸料，投入二氯甲烷和席夫碱，冷却至-10℃，于45分钟内加入三乙胺，搅拌15分钟后于45分钟内加入三甲基氯硅烷，然后保温搅拌1.5小时，冷却至-25℃，2小时内加入四氯化钛，保温搅拌反应5小时后于30分钟内投入醋酸溶液，卸料至0℃的7％酒石酸溶液，在0℃搅拌反应1小时，然后于3小时内缓慢升至室温，再在室温搅拌反应3小时，投入20％亚硫酸钠溶液，搅拌3小时，分离，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用水洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷至半体积，氮气保护下，在40℃于40分钟内投入N,O-双三甲硅基乙酰胺，加热至回流，保持回流2小时后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接着在40℃减压脱气5小时，室温下投入甲醇，加热至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷，冷却至室温后于30分钟内投入甲醇，搅拌15分钟，离心，自旋干燥15分钟，用冷甲醇洗涤，进一步自旋干燥，卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得3-{2-[3-(氟苯基)-3-(三甲基甲硅烷基)-丙...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑云丽，彭志红，朱晓娟，徐艳梅，王进，刘敏钊，陈良强，刘朝霞，
申请(专利权)人：上海华源医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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