生产麦芽糖醇醚的方法和中间体技术

根据通用反应流程：式I、II、III、IV (I)、(II)、(III)、(IV)，在氧化裂解三烯4中使用钌催化剂，提供新的方法和中间体，由此可产生一种醛，任选继续获得羧酸5：式V(V)。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请日为2009年12月8日、国家申请号为200980150163.5(国际申请号为PCT/IB2009/007678)、专利技术名称为“生产麦芽糖醇醚的方法和中间体”的申请的分案申请。
本专利技术整体上涉及一种有机合成反应流程，其提供医药化合物生产中的关键中间体，所述医药化合物作为HIV整合酶抑制剂用于治疗病毒性疾病、特别是用于治疗HIV感染。专利技术背景WO2006/116764(公开日：2006年11月2日，Shionogi&Co.Ltd，Osaka，Japan)教导了具有抑制HIV整合酶活性的不同多环氨基甲酰基吡啶酮化合物，其在第113页介绍了如下的反应流程：其中二氧化硒加入到麦芽糖醇的苄基醚的溶液(ii)中，加热混合物到160℃，回收醛(c)，然后用氯酸钠氧化醛产生羧酸(ci)。专利技术概述本专利技术提供了一种无需使用高毒性的硒试剂，从相应的式2的甲基化合物制备下式1的醛的方法：本专利技术方法包括步骤：i)2与式A-CHO的醛进行醛醇缩合反应产生醇3；ii)醇3经过消除反应产生三烯4；和iii)氧化裂解三烯4产生式1的醛。专利技术详述本专利技术的特征在于产生式1的醛的方法：其中P1是氢或羟基保护基团；RX是氢、卤素、或R2-X-NR1-C(O)-；R1是氢或低级烷基；X是单键；选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团；或者低级亚烷基或低级亚烯基，其中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；R2是任选取代的芳基；和A是烷基或芳基，其包含步骤：i)使吡喃酮2和式A-CHO的醛反应产生醇3；ii)使醇3和脱水试剂反应产生三烯4；和iii)使三烯4和氧化试剂反应产生式1的醛。本专利技术的另一特征在于一种上述方法，其中P1和RX是氢，A是苯基，三烯4中的波线键是反式键。另一个优选的方面是P1是羟基保护基团，RX是氢，A是苯基，三烯4中的波线键是反式键。本专利技术的另一特征在于一种上述方法，其中步骤(i)是在碱的存在下进行的。本专利技术的另一特征在于一种上述方法，其中步骤(ii)是在碱的存在下进行的。本专利技术再一特征在于一种上述方法，其中氧化试剂优选钌试剂。钌试剂最好是原位生产的四氧化钌。术语“低级烷基”，无论是单独使用还是与任何其它术语组合使用，指的是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。术语“低级烷基”优选C1-C4烷基。除非另有说明，否则术语“低级亚烷基”指的是直链或者支链二价烃基，优选包含1到6个碳原子。本申请使用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、异亚丁基等。术语“低级亚烷基”最好是C1-C4亚烷基。术语“低级亚烯基”指的是具有1或2个碳-碳双键的直链或者支链二价烃基。术语“低级亚烯基”优选C2-C4亚烯基。术语“卤基”或者“卤素”指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。术语“芳基”，无论是单独使用还是与任何其它术语组合使用，指的是含6个碳原子、更优选6-10个碳原子的碳环芳香基(例如苯基或萘基)。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基等。除非另有指定，术语“芳基”也包括每个可能的芳烃基位置异构体，例如1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基等。术语“芳烷基”指的是由芳香基取代的烷基。芳烷基的例子包括但不限于苄基和苯乙基。术语“芳基”优选苯基。芳基上的任选取代基是一个或两个选自羟基、卤素、氨基和低级烷的基团。“羟基保护基团”可选自本领域技术人员已知基团，包括在以下两篇文献中公开的羟基保护基团：Greene，TheodoraW.；Wuts，PeterG.M..ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.2ndEd.(1991)，473pp.或Kocienski，PhilipJ.ProtectingGroups.3rdEd.2005，(2005)，679pp.。优选烷基或芳烷基(例如苄基)。本专利技术方法的的起始材料可以是下式2的吡喃酮：其中P1是氢或羟基保护基团；RX是氢、卤素(例如溴)、或R2-X-NR1-C(O)-；R1是氢或低级烷基；X是单键；选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团；或者低级亚烷基或低级亚烯基，其中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；和R2是任选取代的芳基。一个优选实施方案中，P1是羟基保护基团例如芳烷基(例如苄基(：Bn))，RX是氢。对于在步骤(i)用以生产醇3的式A-CHO的醛，A可以是烷基或芳基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代的苯基，优选苯基。步骤(i)优选在碱的存在下进行，所述碱例如LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KDA、NaOEt或KOtBu，优选LiHMDS。所述反应在温度为约-100℃到冰浴温度以下进行，优选-80℃到-50℃。该反应的溶剂为例如THF、DME、二甘醇二甲醚、TBME或CPME，优选THF。消除反应步骤(ii)的产物是三烯4，其中所示波线键表示顺式或反式构型，优选预期产物为反式构型：步骤(ii)优选在碱存在下进行，例如Et3N，iPr2NEt或DBU。更优选的是，化合物3可提前用活化剂例如甲磺酰化试剂(例如MsCl)、甲苯磺酰化试剂(例如TsCl)或者氯化剂(例如SOCl2)进行活化。该反应的温度优选在0℃到100℃，优选0℃到40℃，更优选在室温左右。该反应的溶剂优选THF、DME、DMF、DMA、NMP或MeCN，较优的是THF。在步骤(iii)中用来生产醛1的催化系统可以是氧化试剂，优选钌试剂。所述钌试剂优选四氧化钌，其可以由RuCl3/NaIO4或RuCl3/HIO4原位产生。上述式3、4和1中，基团P1和RX同吡喃酮2中的定义，三烯4中的A如同醇3中的定义。本专利技术的进一方面是在步骤(iv)中氧化式1的醛产生式5的羧酸的步骤：其中P1和RX如式2的吡喃酮里的定义。在步骤(iv)，在步骤(iv)中使用的氧化试剂优选氯酸钠或者次本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产式1的醛的方法：其中P1是氢或羟基保护基团；Rx是卤素或R2‑X‑NR1‑C(O)‑；R1是氢或烷基，所述烷基是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基；X是单键；选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有1到6个碳原子的直链或者支链二价烃基，其中所述亚烷基可间插杂原子；R2是芳基，其任选被1‑2个选自羟基、卤素、氨基和烷基的取代基取代，所述烷基是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基；和A是芳基，该方法包含以下步骤：(i) 使吡喃酮2和式A‑CHO的醛在存在LiHMDS的情况下反应产生醇3；(ii) 使醇3和脱水试剂反应产生三烯4; 和(iii) 使三烯4和氧化试剂反应产生式1的醛。

【技术特征摘要】
2008.12.11 US 61/1936351.一种生产式1的醛的方法：
其中
P1是氢或羟基保护基团；
Rx是卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R1是氢或烷基，所述烷基是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基；
X是单键；选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有1到6个碳
原子的直链或者支链二价烃基，其中所述亚烷基可间插杂原子；
R2是芳基，其任选被1-2个选自羟基、卤素、氨基和烷基的取代基取代，所述烷基是含1到
6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基；和
A是芳基，
该方法包含以下步骤：
(i)使吡喃酮2和式A-CHO的醛在存在LiHMDS的情况下反应产生醇3；
(ii)使醇3和脱水试剂反应产生三烯4;和
(iii)使三烯4和氧化试剂反应产生式1的醛。
2.权利要求1的方法，其中步骤(i)是在碱的存在下进行的，所述碱选自LiHMDS、
NaHMDS、KHMDS、LDA和KDA。
3.权利要求1的方法，其中步骤(ii)是在碱的存在下进行的，所述碱选自LiHMDS、
NaHMDS、KHMDS、LDA和KDA。
4.权利要求1的方法，其中所述氧化试剂是钌试剂。
5.权利要求4的方法，其中所述钌试剂是原位生产的四氧化钌。
6.一种下式3的醇：
其中
P1是氢或羟基保护基团；
Rx是卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R1是氢或烷基，所述烷基是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基；
X是单键；选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有1到6个碳
原子的直链或者支链二价烃基，其中所述亚烷基可间插杂原子；
R2是芳基，其任选被1-2个选自羟基、卤素、氨基和烷基的取代基取代，其中所述芳基指
含有6-10个碳原子的碳环芳香基，以及所述烷基是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂
肪族烃基；和
A是芳基。
7.权利要求6的醇，其中R2中的芳基指含有6个碳原子的碳环芳香基。
8.下列式4的三烯：
其中
P1是氢或羟基保护基团；
Rx是卤素或R2-X-NR1-C(O)-；
R1是氢或烷基，所述烷基是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基；
X是单键；选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有1到6个碳
原子的直链或者支链二价烃基，其中所述亚烷基可间插杂原子；
R2是芳基，其任选被1-2个选自羟基、卤素、氨基和烷基的取代基取代，其中所述芳基指
含有6-10个碳原子的碳环芳香基，以及所述烷基是含1到6个碳原子的直链或支链的饱和脂<...

【专利技术属性】
技术研发人员：青山恭规，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP