巨大戟二萜醇类化合物及其在抗HIV潜伏治疗上的应用制造技术

本发明专利技术提供了巨大戟二萜醇类化合物及其在抗HIV潜伏治疗上的应用。具体地，本发明专利技术提供了巨大戟二萜醇类化合物或其药学上可接受的盐的用途，(a)干预HIV病毒潜伏；(b)激活已整合于哺乳动物基因组中的HIV病毒；和/或(c)诱导潜伏于感染细胞中HIV前病毒进行表达。将本发明专利技术化合物与抗逆传录病毒药物联合使用，可加速潜伏病毒储藏库的清除，有助于提高艾滋病的治愈率。

Two terpene alcohols of giant halberd and their application in anti HIV latent therapy

The present invention provides a giant halberd two terpene alcohol compound and its use in anti HIV latent treatment. Specifically, the present invention provides use naboom two terpenoid compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (a) HIV virus latent intervention; (b) activation has been integrated into the mammalian genome of HIV virus; and / or (c) induced by lurking in the infected cells before HIV virus expression. The compound of the invention is combined with an anti retroviral virus drug to accelerate the elimination of latent virus storage, and is helpful to improve the cure rate of aids.

【技术实现步骤摘要】
巨大戟二萜醇类化合物及其在抗HIV潜伏治疗上的应用
本专利技术涉及医药领域，具体地巨大戟二萜醇类化合物及其在抗HIV潜伏治疗上的应用。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。据WHO统计全球艾滋病患者已超过4000万，每年新增患者500万，而每年死亡约为300万。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法(Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)，该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建AIDS患者的免疫功能，为AIDS的治疗打开了希望之门。人们曾寄希望于凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的。但随后的实践证明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virusload)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗,病毒载量又会反弹到治疗前水平(Ho,D.D.TowardHIVeradicationorremission:thetasksahead.Science，1998.280:1866–1867.)。HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的,其整合的前病毒缺乏转录活性，因而,不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少,但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的.因此,HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi,D.etal.LatentinfectionofCD4+TcellsprovidesamechanismforlifelongpersistenceofHIV-1,eveninpatientsoneffectivecombinationtherapy.NatureMed.1999,5,512–517]。一般认为HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制与整合位点处的染色质状态,抑制性核小体nuc-1的存在,以乙酰化为代表的表观遗传修饰,宿主转录因子如NF-κB以及病毒转录活化因子Tat等因素有关[Coiras,M.,M.R.etal.UnderstandingHIV-1latencyprovidescluesfortheeradicationoflong-termreservoirs.Nat.Rev.Microbiol..2009.,7:798-812.]。据此机制，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richmanetal.TheChallengeofFindingaCureforHIVInfection,Science，2009，1304，323)。尽管，该策略已在临床上已有几个治疗方案，但其结果仍未尽人意，不是激活剂无效，就是虽有效但其毒副作用大，而在国内，至今仍未有自主知识产权的抗艾滋病新药上市。因而，研发具有自主知识产权、安全、有效的、价廉的能清除HIV-1病毒储存库的新型干预药物具有十分重要的意义。中药作为我国所特有的医药资源，以其种类繁多、临床应用广泛、作用温和、副作用少等优点而越来越受到现代医药学的关注。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有抗HIV潜伏作用的药物，尤其涉及巨大戟二萜醇类化合物及其衍生物在抗HIV潜伏治疗上的应用。本专利技术第一方面提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)干预HIV病毒潜伏；(b)激活已整合于哺乳动物基因组中的HIV病毒；和/或(c)诱导潜伏于感染细胞中HIV前病毒进行表达：式中，R1选自H、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R2选自H、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R3选自H、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R5选自H、COCH3、OCH2CH3、或CO(CH2)10CH3；R9选自下组：CH2OR4或-C(O)R10；其中，R4选自H、COCH3、OCH2CH3、CH2CH3、CO(CH2)10CH3、或CO(CH2)14CH3；R10选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷氧基、-OH、C1-C6酯基、或其组合；或者，R1和R2、R2和R3、R3和R9的任意一组或二组分别独立地与相邻的环碳原子形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有2-3个O原子以及0-1个选自N或S的杂原子；其中，所述“取代的”是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基。在另一优选例中，所述取代的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基。在另一优选例中，R1和R2、R2和R3、R3和R9的任意一组分别独立地形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有2-3个O原子以及0-1个选自N或S的杂原子。在另一优选例中，R1和R2、R2和R3、R3和R9的任意二组分别独立地形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有2-3个O原子以及0-1个选自N或S的杂原子。在另一优选例中，所述卤素选自下组：F、Cl、Br、或I。在另一优选例中，所述化合物为光学异构体或外消旋体。在另一优选例中，所述化合物具有式Ic或式Id所示的结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义如本专利技术第一方面所述。在另一优选例中，所述的组合物或制剂还用于(d)治疗艾滋病；和/或(e)与抗逆传录病毒药物联用从而治疗艾滋病。在另一优选例中，所述的干预HIV病毒潜伏包括：诱导HIV病毒潜伏感染细胞中HIV前病毒表达、和/或激活潜伏的HIV病毒；和/或所述的治疗艾滋病包括抗HIV潜伏治疗。在另一优选例中，所述抗逆转录病毒药物选自下组：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助受体拮抗剂、逆转录病毒整合酶抑制剂、病毒吸附抑制剂、特异性病毒转录抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、抗HIV抗体、或其组合。在另一优选例中，所述式I化合物、或其药学上可接受的盐为化学合成的。在另一优选例中，所述式I化合物、或其药学上可接受的盐是提取自植物。在另一优选例中，所述的提取包括采用选自下组的方法进行提取：溶剂提取法、萃取法、和色谱法。在另一优选例中，所述的植物包括大戟科植物。在另一优选例中，所述大戟科植物包括甘遂(EuphorbiakansuiT.N.LiouexS.B.Ho)。在另一优选例中，组合物包括药物组合物、食品组合物或保健品组合物。在另一优选例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)干预HIV病毒潜伏；(b)激活已整合于哺乳动物基因组中的HIV病毒；和/或(c)诱导潜伏于感染细胞中HIV前病毒进行表达：

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)干预HIV病毒潜伏；(b)激活已整合于哺乳动物基因组中的HIV病毒；和/或(c)诱导潜伏于感染细胞中HIV前病毒进行表达：式中，R1选自H、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R2选自H、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R3选自H、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R5选自H、COCH3、OCH2CH3、或CO(CH2)10CH3；R9选自下组：CH2OR4或-C(O)R10；其中，R4选自H、COCH3、OCH2CH3、CH2CH3、CO(CH2)10CH3、或CO(CH2)14CH3；R10选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷氧基、-OH、C1-C6酯基、或其组合；或者，R1和R2、R2和R3、R3和R9的任意一组或二组分别独立地与相邻的环碳原子形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有2-3个O原子以及0-1个选自N或S的杂原子；其中，所述“取代的”是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基。2.一种具有式II所示结构的化合物、或其药学上可接受的盐，式中，R1选自H、或COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R2选自H、或COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R3选自H、或COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R5选自H、COCH3、OCH2CH3、或CO(CH2)10CH3；R9选自CH2OR4、或-C(O)R10；式中，R4选自H、COCH3、CH2CH3、OCH2CH3、CO(CH2)10CH3、或CO(CH2)14CH3；以及R10选自下组：H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷氧基、-OH、C1-C6酯基、或其组合；或者，R1和R2、R2和R3、R3和R9的任意一组或二组分别独立地与相邻的环碳原子形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有2-3个O原子以及0-1个选自N或S的杂原子；其中，所述“取代的”是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张龙飞，王鹏飞，马忠俊，朱焕章，
申请(专利权)人：上海鑫昊生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31