巨大戟二萜醇类化合物及其衍生物在抗HIV治疗上的应用制造技术

本发明专利技术提供了巨大戟二萜醇类化合物及其衍生物在抗HIV治疗上的应用。具体地，本发明专利技术提供了巨大戟二萜醇类化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于(a)干预HIV潜伏；(b)抑制HIV的感染；和/或(c)降低CD4细胞HIV感染表面受体的表达。将本发明专利技术化合物或与艾滋病治疗剂(如抗逆传录病毒药物或免疫调节剂或治疗性抗体或其组合)联合使用，可加速潜伏病毒储藏库的清除，有助于提高艾滋病的治愈率。

【技术实现步骤摘要】
巨大戟二萜醇类化合物及其衍生物在抗HIV治疗上的应用
本专利技术涉及医药领域，具体地涉及巨大戟二萜醇类化合物及其衍生物在抗HIV治疗上的应用。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。据WHO统计全球艾滋病患者已超过4000万，每年新增患者500万，而每年死亡约为300万。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆转录病毒疗法(Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)，通过将几类不同作用机制的抗艾滋病药物的联合使用，联合抗逆转录疗法从病毒的进入，病毒的逆转录，病毒的复制以及病毒的释放等各个阶段阻断HIV的产生，从而显著降低患者的血浆病毒，改善HIV患者的健康，延长了患者寿命，大大降低了HIV的传播风险，让艾滋病成为一个慢性可控制的疾病。人们曾寄希望于凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的。但随后的实践证明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virusload)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗,病毒载量又会反弹到治疗前水平。另一方面，长期服药产生的严重的副作用以及耐药性也是不容忽视的问题。研究发现截止目前，HIV的耐药性较30年前已经有了明显的提高，所以艾滋病的完全清除依然非常必要。HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的,其整合的前病毒缺乏转录活性，因而,不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少,但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的.因此,HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍。一般认为HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制与整合位点处的染色质状态,抑制性核小体nuc-1的存在,以乙酰化为代表的表观遗传修饰,宿主转录因子如NF-κB以及病毒转录活化因子Tat等因素有关。据此机制，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆转录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除。尽管，该策略已在临床上已有几个治疗方案，但其结果仍未尽人意，不是激活剂无效，就是虽有效但其毒副作用大，而在国内，至今仅有一例自主知识产权的抗艾滋病新药上市。因而，研发具有自主知识产权、安全、有效的、价廉的能清除HIV-1病毒储存库的新型干预药物具有十分重要的意义。中药是中国医药学宝库中的巨大宝藏，具有上千年的悠久历史，广泛用于各种疾病的治疗，维护人体的健康。中药大戟科植物广泛分布于全世界，药理作用显著，具有清热解毒，抗肿瘤等作用。药典收录的大戟科植物有甘遂，千金子，狼毒，大戟，飞扬草等，其中甘遂在我国山西等地区广泛栽培。甘遂主要含有二萜醇类，三萜类和甾体类化合物，已有研究表明甘遂具有抗肿瘤，抗氧化，抗生育，抗病毒，泻下利尿，以及治疗胰腺炎等多种药理作用，在临床上具有用量小活性高的特点，具有较高的研究价值，越来越受到现代医药学的关注。因此，本领域迫切需要开发一种能够显著干预HIV的潜伏，有效激活潜伏的HIV，而且可作为进入抑制剂，能够抑制HIV对细胞的感染，具有强的抗HIV活性的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够显著干预HIV的潜伏，有效激活潜伏的HIV，而且可作为进入抑制剂，能够抑制HIV对细胞的感染，具有强的抗HIV活性的药物。本专利技术第一方面提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)干预HIV潜伏；(b)抑制HIV感染；和/或(c)降低CD4细胞表面受体的表达：式中，R1选自H、取代或未取代的COCH3、取代或未取代的CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2或取代或未取代的OCC6H5；R2选自H、取代或未取代的COCH3、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；R3选自H、取代或未取代的COCH3、取代或未取代的CO(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、取代或未取代的OCC6H5、取代或未取代的C6H12O5或取代或未取代的SO3H；R4选自下组：CH2OR5、-C(O)R6、取代或未取代的C1-C6烷基、或其组合；其中，R5选自H、C1-C6烷基、CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3、COCH3、OCH2CH3、CO(CH2)10CH3、或CO(CH2)14CH3；R6选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、取代或未取代的C2-C6链炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-OH、取代或未取代的C1-C6酯基、或其组合；或者，R1和R2、R2和R3、R3和R4的任意一组或两组分别独立地与相邻的碳原子形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有1-3个选自N、O、或S的杂原子；其中，所述“取代的”是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；附加条件是，R1为CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3时，R2、R3不同时为H。在另一优选例中，所述“取代的”是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基。在另一优选例中，所述R4选自下组：CH2OR5、-C(O)R6、取代或未取代的C1-C4烷基、或其组合；其中，R5选自H、C1-C4烷基、CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3、COCH3、OCH2CH3、CO(CH2)10CH3、或CO(CH2)14CH3；R6选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、取代或未取代的C2-C4链炔基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、-OH、取代或未取代的C1-C4酯基、或其组合。在另一优选例中，R1和R2、R2和R3、R3和R4的任意两组分别独立地形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有1-2个选自N、O、或S的杂原子。在另一优选例中，R1和R2、R2和R3、R3和R4的任意两组分别独立地形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有1-2个O原子。在另一优选例中，R1为CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3时，R4选自下组：CH2OR5、-C(O)R6、取代或未取代的C1-C6烷基、或其组合；其中，R5选自C1-C6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)干预HIV潜伏；(b)抑制HIV感染；和/或(c)降低CD4细胞表面受体的表达：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)干预HIV潜伏；(b)抑制HIV感染；和/或(c)降低CD4细胞表面受体的表达：



式中，
R1选自H、取代或未取代的COCH3、取代或未取代的CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2或取代或未取代的OCC6H5；
R2选自H、取代或未取代的COCH3、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、或取代或未取代的OCC6H5；
R3选自H、取代或未取代的COCH3、取代或未取代的CO(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3、取代或未取代的COCH(CH3)CH(CH3)2、取代或未取代的OCC6H5、取代或未取代的C6H12O5或取代或未取代的SO3H；
R4选自下组：CH2OR5、-C(O)R6、取代或未取代的C1-C6烷基、或其组合；其中，R5选自H、C1-C6烷基、CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3、COCH3、OCH2CH3、CO(CH2)10CH3、或CO(CH2)14CH3；R6选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、取代或未取代的C2-C6链炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-OH、取代或未取代的C1-C6酯基、或其组合；
或者，R1和R2、R2和R3、R3和R4的任意一组或两组分别独立地与相邻的碳原子形成5-7元取代或未取代的杂环，所述杂环含有1-3个选自N、O、或S的杂原子；
其中，所述“取代的”是指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基；
附加条件是，R1为CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3时，R2、R3不同时为H。


2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R4选自下组：CH2OR5、-C(O)R6、取代或未取代的C1-C4烷基、或其组合；其中，R5选自H、C1-C4烷基、CO-(CH＝CH)2-(CH2)4-CH3、COCH3、OCH2CH3、CO(CH2)10CH3、或CO(CH2)14CH3；R6选自下组：H、取...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱豫琪，张龙飞，杨鹤，李玄，朱焕章，
申请(专利权)人：上海鑫昊生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31