一种预防和治疗肝组织损伤及其相关病症的方法技术

本发明专利技术涉及纤溶酶原在治疗和/或消除肝损伤方面的用途，为治疗不同类型的肝损伤提供一条新的治疗途径。

Method for preventing and treating liver tissue damage and related diseases

The present invention relates to the use of plasminogen in the treatment and / or elimination of liver injury, and provides a novel therapeutic approach for the treatment of different types of liver injury.

【技术实现步骤摘要】
一种预防和治疗肝组织损伤及其相关病症的方法
本专利技术涉及纤溶酶原或纤溶酶在预防和/或治疗各种原因导致的肝组织损伤方面的用途，进而为治疗肝组织损伤及其相关病症提供全新的治疗策略。背景肝损伤或称肝组织损伤是各种原因导致的肝脏实质病变，是肝组织炎症、肝脏细胞变性、坏死、肝组织纤维化等一系列病理变化的总称。常见的原因有炎症、肝脏淤血、病毒感染、中毒、药物、辐射等。一些疾病也伴发肝脏组织细胞的损伤，例如糖尿病、肝炎、高血压、动脉粥样硬化等。药物是引起肝组织损害的一个非常常见的原因。引起肝脏组织损害的常用药物包括：抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇等；抗肿瘤药物：环磷酰胺、甲氨叠呤、5-氟尿嘧啶、卡铂、顺铂等；调降血脂类：他汀类(阿托伐他汀、洛伐他汀)、非诺贝特、氯贝丁酯、烟酸等；类固醇激素：雌激素类药物、口服避孕药、雄性同化激素等；心血管药物：胺碘酮、华法令、钙离子拮抗剂等；抗风湿药物：消炎痛、芬布芬、阿司匹林、吲哚美辛等；抗生素：氯霉素、罗红霉素、酮康唑、青霉素类、磺胺类等；抗过敏药物：异丙嗪(非那根)、氯苯那敏(扑尔敏)、氯雷他定(开瑞坦)等；抗溃疡药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；抗真菌的药物例如利巴韦林等等。酒精是肝脏的巨大威胁，长期或间断性大量饮酒可引起肝组织损伤，饮酒量大、持续饮用时间越长，其后果越严重。酒精会直接毒害肝细胞，影响其结构及功能。酒精性肝损伤是一种慢性中毒性肝损伤，是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。其主要临床特征是恶心、呕吐、黄疸、可有肝脏肿大和压痛。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康[1]。除了酒精导致的中毒性肝损伤外，其它"亲肝毒物"，例如环境中的化学有毒物质及某些药物也可造成肝损伤。作为人体的重要解毒器官，肝脏，具有肝动脉和肝静脉双重血液供应。化学物质可通过胃肠道门静脉或体循环进入肝脏进行转化，因此肝脏容易受到化学物中的毒性物质损害。大自然和人类工业生产过程中均存在一些对肝脏有毒性的物质，称为"亲肝毒物"，这些毒物在人群中普遍易感，潜伏期短，病变的过程与化学物质的量直接相关，可引起肝脏不同程度的肝细胞坏死、脂肪变性、肝硬化。病理表现包括(1)脂肪变性。四氯化碳、黄磷等可干扰脂蛋白的合成与转运，形成脂肪肝。(2)脂质过氧化反应，这是中毒性肝损伤的特殊表现形式，如四氯化碳在体内代谢产生一种氧化能力很强的中间产物，导致生物膜上的脂质过氧化，破坏膜的磷脂，改变细胞的结构与功能。(3)胆汁郁积反应，主要与肝细胞膜和微绒毛受损，引起胆汁酸排泄障碍有关[2]。辐射也可以导致肝脏组织损伤。一般来说，辐射源是天然或人工能源产生的高能电磁波或高能粒子。大剂量射线瞬间照射或低剂量射线长时间照射都可能引起组织损伤，辐射的能量破坏细胞的染色体、酶，使细胞的正常功能发生紊乱。糖尿病性肝组织损伤是指由糖尿病引起的肝脏组织学和功能变化的病变。已知糖尿病可引起的肝损伤包括：肝酶学异常，其可引起肝细胞内二氧化碳蓄积、酸中毒、氧供减少、氧消耗增加，使肝脏转氨酶活性增加，胆红素代谢紊乱，重者可引起肝细胞坏死；脂肪肝，在引起脂肪肝的所有病因中，糖尿病占第三位，其中21％～78％糖尿病患者伴有脂肪肝；肝炎、硬化和肝癌，其中糖尿病患者中病毒性肝炎的患病率约为正常人的2～4倍，原发性肝癌的发生率约为正常人的4倍。糖尿病性肝病不仅损害数以百万计的患者的生活质量，同时也造成一个巨大的负担成本和医疗保健系统强度所需的护理。肝脏的病毒感染也是导致肝损伤的一个常见原因，例如乙型病毒性肝炎、丙型病毒肝炎、戊型病毒肝炎等。肝内血液淤积也可以造成肝脏组织损伤。血液在肝内淤积主要由以下几种因素引起：肝小静脉闭塞病、巴德一基亚利综合征、慢性右心功能不全和缩窄性心包炎。任何导致下腔静脉血回心受阻的疾病都可导致肝脏淤血，如风湿性心脏瓣膜病，慢性缩窄性心包炎，高血压性心脏病，缺血性心脏病，肺心病，先天性心脏病等。淤血性肝损伤最初累及小叶中央区，小叶中央静脉淤血，扩张，肝窦扩张程度与肝窦距小叶中央静脉的远近而有所不同，小叶中央肝细胞受压，变形和萎缩，细胞浆内呈颗粒样变，有核固缩，核分裂，细胞坏死，伴有棕色色素沉着，棕色色素位于小叶中央，可能因淤胆所致，邻近中央静脉的肝实质变性坏死最严重，随淤血的加重，坏死组织向门区延伸，严重淤血患者仅在门区有较正常的肝组织，随时间延长，中央静脉周围的网状纤维可塌陷，可见网状纤维组织和细纤维束自中央静脉延伸到另一中央静脉。对于肝组织损伤的治疗目前主要包括病因的控制和治疗，以及支持治疗。长期以来，科学家们一直在寻找对损伤肝组织有直接的、良好修复效果的药物。本专利技术对此也进行了深入的研究。实验发现，人体内天然存在的一种蛋白质物质，纤溶酶原对中毒、辐射、化疗药物和糖尿病导致的肝组织损伤有良好的修复作用。纤溶酶原有望成为治疗肝组织损伤及其相关病症的一种新策略。纤溶酶原(plasminogen，plg)是纤溶酶的非活性前体，是一种单链糖蛋白，由791个氨基酸组成，分子量约为92kDa[3,4]。纤溶酶原主要在肝脏合成，大量存在于胞外液中。血浆中纤溶酶原含量约为2μM。因此纤溶酶原是组织和体液中蛋白质水解活性的一个巨大的潜在来源[5,6]。纤溶酶原存在两种分子形式：谷氨酸-纤溶酶原(Glu-plasminogen)和赖氨酸-纤溶酶原(Lys-plasminogen)。天然分泌和未裂解形式的纤溶酶原具有一个氨基末端(N-末端)谷氨酸，因此被称为谷氨酸-纤溶酶原。然而，在纤溶酶存在时，谷氨酸-纤溶酶原在Lys76-Lys77处水解成为赖氨酸-纤溶酶原。与谷氨酸-纤溶酶原相比，赖氨酸-纤溶酶原与纤维蛋白具有更高的亲和力，并可以更高的速率被PA激活。这两种形式的纤溶酶原的Arg560-Val561肽键可被uPA或tPA切割，导致二硫键连接的双链蛋白酶纤溶酶的形成[7]。纤溶酶原的氨基末端部分包含五个同源三环，即所谓的kringle，羧基末端部分包含蛋白酶结构域。一些kringle含有介导纤溶酶原与纤维蛋白及其抑制剂α2-AP特异性相互作用的赖氨酸结合位点。最新发现一个为38kDa的纤维蛋白溶酶原片段，其中包括kringle1-4，是血管生成的有效抑制剂。这个片段被命名为血管抑素，可通过几个蛋白酶水解纤溶酶原产生。专利技术简述一方面，本专利技术涉及纤溶酶原或纤溶酶在制备预防和/或治疗受试者肝组织损伤及其相关病症的药物、制品、药盒中的用途。本专利技术还涉及一种制药方法，包括将纤溶酶原与药学可接受载体共同制备成预防和/或治疗受试者肝组织损伤及其相关病症的药物、制品、药盒。在一个实施方案中，所述肝组织损伤及其相关病症为辐射或化学物质引起的肝损伤及其相关病症。在一个实施方案中，辐射或化学物质引起的肝损伤及其相关病症为癌症治疗所使用的放化疗方法和药物。在一个实施方案中，所述辐射是由于意外事件或工作环境等其他事件导致的辐射。在一个实施方案中，所述肝组织损伤及其相关病症为中毒性肝损伤及其相关病症。在一个实施方案中，所述中毒性肝损伤为包括酒精在内的"亲肝毒物"造成的中毒性肝损伤。在一个实施方案中，所述肝组织损伤及其相关病本文档来自技高网...

【技术保护点】
纤溶酶原在制备预防和/或治疗受试者肝组织损伤及其相关病症的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2015.12.18 CN 2015109570024;2015.12.18 CN 201510951.纤溶酶原在制备预防和/或治疗受试者肝组织损伤及其相关病症的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其中所述肝组织损伤及其相关病症为辐射或化学物质引起的肝损伤及其相关病症。3.权利要求1的用途，其中所述肝组织损伤及其相关病症为中毒性肝损伤及其相关病症。4.权利要求1的用途，其中所述肝组织损伤及其相关病症为糖尿病性肝损伤及其相关病症。5.根据权利要求4的用途，其中所述糖尿病性肝损伤及其相关病症是由糖尿病引起的大血管、小血管、微血管病变导致。6.权利要求1-5任一项的用途，其中所述肝组织损伤及其相关病症包括肝...

【专利技术属性】
技术研发人员：李季男，
申请(专利权)人：深圳瑞健生命科学研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44