一种治疗肌萎缩侧索硬化的方法和药物技术

本发明专利技术涉及一种治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，包括给药受试者治疗有效量的纤溶酶原途径激活剂。本发明专利技术还涉及用于治疗肌萎缩侧索硬化的包含纤溶酶原途径激活剂的药物组合物、制品、试剂盒。

A method and drug for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肌萎缩侧索硬化的方法和药物
本专利技术涉及一种治疗肌萎缩侧索硬化及其相关病症的方法，包括给药患有肌萎缩侧索硬化及其相关病症的受试者有效量的纤维蛋白溶酶原激活途径的组分或其相关化合物，例如纤溶酶原，以修复损伤神经，改善临床症状和体征。
技术介绍
肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)，又称渐冻症，为致命性神经系统变性疾病，主要累及锥体束、脑干和脊髓前角细胞，临床表现为呈进行性加重的肌肉萎缩、无力及痉挛，60％以上患者于发病后3～5年后因呼吸肌麻痹死亡(KiernanMC，VucisS,CheahBC,etal.Amyotrophiclateralsclerosis.Lancet,2011,377:942-955.)。肌萎缩侧索硬化的临床表现以上运动神经元变性(主要特征为腱反射亢进、肌张力增高)和下运动神经元变性(肌萎缩、肌无力、束颤和腱反射丧失)为主要症状与体征。发病症状常不对称，从发病部位逐渐进展至其他部位，但眼外肌和括约肌多不受累。虽然一些患者可能有轻微的感觉症状，但通常感觉系统检查阴性。传统观念认为，肌萎缩侧索硬化患者认知功能保存完好，但随着神经影像学、神经心理学等诊断技术的发展，发现认知功能受损亦是肌萎缩侧索硬化的常见特征。该病患病率约为4-6/100,000，目前唯一的治疗药物为兴奋性氨基酸拮抗剂力如太(Rilutek)获各国药品监督部门批准，但只能减缓病情进展。专利技术概述本专利技术研究发现纤溶酶原途径激活剂例如纤溶酶原可以明显改善脊髓前角运动神经元损伤，治疗ALS，改善ALS的症状。本专利技术涉及如下各项：1.一种治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，包括给药患肌萎缩侧索硬化(ALS)的受试者治疗有效量的选自如下的一种或多种纤溶酶原途径激活剂：纤维蛋白溶酶原激活途径的组分、能够直接激活纤维蛋白溶酶原或通过激活纤维蛋白溶酶原激活途径上游组分而间接激活纤维蛋白溶酶原的化合物、模拟纤维蛋白溶酶原或纤维蛋白溶酶之活性的化合物、能够上调纤维蛋白溶酶原或纤维蛋白溶酶原激活剂表达的化合物、纤维蛋白溶酶原类似物、纤维蛋白溶酶类似物、tPA或uPA类似物和纤溶抑制剂的拮抗剂。2.项1所述的方法，其中所述纤维蛋白溶酶原激活途径的组分选自纤维蛋白溶酶原、重组人纤维蛋白溶酶、Lys-纤维蛋白溶酶原、Glu-纤维蛋白溶酶原、纤维蛋白溶酶、含有纤维蛋白溶酶原和纤维蛋白溶酶的一个或多个kringle结构域和蛋白酶结构域的纤维蛋白溶酶原和纤维蛋白溶酶变体及类似物、小纤维蛋白溶酶原(mini-plasminogen)、小纤维蛋白溶酶(mini-plasmin)、微纤溶酶原(micro-plasminogen)、微纤溶酶(micro-plasmin)、delta-纤溶酶原、delta-纤溶酶(delta-plasmin)、纤维蛋白溶酶原激活剂、tPA和uPA。3.项1的方法，所述纤溶抑制剂的拮抗剂为PAI-1、补体C1抑制物、α2抗纤溶酶或α2巨球蛋白的拮抗剂，例如PAI-1、补体C1抑制物、α2抗纤溶酶或α2巨球蛋白的抗体。4.项1-3任一项的方法，其中所述肌萎缩侧索硬化包括包括遗传型和散发型ALS。5.项1-4任一项的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂对所述患肌萎缩侧索硬化(ALS)的受试者具有选自如下的一种或多种活性：延长寿命和中位生存期、延缓肌肉萎缩和肌力减退、减缓体重下降的速度、减轻脊髓前角细胞损伤、变性和坏死、促进脊髓前角chAT的合成、促进胆碱能神经元功能恢复、促进脊髓前角突触素表达、脊髓前角SMN蛋白表达、促进脊髓前角炎症修复、促进突触损伤修复。6.项1-5任一项的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂改善受试者的肌肉萎缩、肌力减退、痉挛和/或肌束震颤症状。7.项1-6任一项的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂减轻受试者的体重下降和/或延长生存期。8.项1-7任一项的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂改善受试者的肌张力。9.项1-8任一项的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂促进受试者的肌肉功能恢复。10.项1-9任一项的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂促进受试者的脊髓前角神经元损伤修复。11.项1-10任一项的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂与一种或多种其它药物和/或治疗方法联合施用，优选地，所述治疗方法包括细胞疗法(例如干细胞疗法)和基因疗法、反义RNA、小分子剪接修饰剂等。12.项1-11任一项的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂为纤维蛋白溶酶原激活途径的组分，例如纤溶酶原。13.项12的方法，其中所述纤溶酶原与序列2、6、8、10或12具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性，并且仍然具有纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性。14.项12的方法，所述纤溶酶原为包含纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性片段、并且仍然具有纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性的蛋白质。15.项12的方法，所述纤溶酶原选自Glu-纤溶酶原、Lys-纤溶酶原、小纤溶酶原、微纤溶酶原、delta-纤溶酶原或它们的保留纤溶酶原活性的变体。16.项12的方法，所述纤溶酶原为天然或合成的人纤溶酶原、或其仍然保留纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性的变体或片段。17.项12的方法，其中所述纤溶酶原通过静脉内、肌肉内、鞘内、鼻腔吸入、雾化吸入、滴鼻液或滴眼液形式给药。在本申请的上述任一实施方案中，所述纤溶酶原可与序列2、6、8、10或12具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性，并且仍然具有纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性。在一些实施方案中，所述纤溶酶原是在序列2、6、8、10或12的基础上，添加、删除和/或取代1-100、1-90、1-80、1-70、1-60、1-50、1-45、1-40、1-35、1-30、1-25、1-20、1-15、1-10、1-5、1-4、1-3、1-2、1个氨基酸，并且仍然具有纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性的蛋白质。在一些实施方案中，所述纤溶酶原是包含纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性片段、并且仍然具有纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性的蛋白质。在一些实施方案中，所述纤溶酶原选自Glu-纤溶酶原、Lys-纤溶酶原、小纤溶酶原、微纤溶酶原、delta-纤溶酶原或它们的保留纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性的变体。在一些实施方案中，所述纤溶酶原为天然或合成的人纤溶酶原、或其仍然保留纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性的变体或片段。在一些实施方案中，所述纤溶酶原为来自灵长类动物或啮齿类动物的人纤溶酶原直向同系物或其仍然保留纤溶酶原活性和/或赖氨酸结合活性的变体或片段。在一些实施方案中，所述纤溶酶原的氨基酸如序列2、6、8、10或12所示。在一些实施方案中，所述纤溶酶原是人天然纤溶酶原。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者缺乏或缺失纤溶酶原。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，包括给药患肌萎缩侧索硬化(ALS)的受试者治疗有效量的纤溶酶原途径激活剂。/n

【技术特征摘要】
20190510 CN 20191038946911.一种治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，包括给药患肌萎缩侧索硬化(ALS)的受试者治疗有效量的纤溶酶原途径激活剂。


2.权利要求1的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂对所述患肌萎缩侧索硬化(ALS)的受试者具有选自如下的一种或多种活性：延长寿命和中位生存期、延缓肌肉萎缩和肌力减退、减缓体重下降的速度、减轻脊髓前角细胞损伤、变性和坏死、促进脊髓前角chAT的合成、促进胆碱能神经元功能恢复、促进脊髓前角突触素表达、脊髓前角SMN蛋白表达、促进脊髓前角炎症修复、促进突触损伤修复。


3.权利要求1的方法，其中所述纤溶酶原途径激活剂改善受试者的肌肉萎缩、肌力减退、痉挛和/或肌束震颤症状。


4.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李季男，
申请(专利权)人：深圳瑞健生命科学研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44