EZH2抑制剂在治疗胶质瘤中的应用制造技术

本发明专利技术涉及EZH2抑制剂在治疗胶质瘤中的应用，尤其是在胶质瘤放射治疗增敏中的应用。发明专利技术人研究发现在治疗胶质瘤过程中EZH2抑制剂与放射治疗具有协同作用，可有效协助提高疗效、或者在不降低疗效情况下降低放疗剂量和减轻放射损伤。

【技术实现步骤摘要】
EZH2抑制剂在治疗胶质瘤中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及EZH2抑制剂在治疗胶质瘤中的应用，尤其是在胶质瘤放射治疗增敏中的应用。
技术介绍
脑胶质瘤是指源自神经上皮的肿瘤，占颅脑肿瘤的40％～50％，是最常见的颅内原发恶性肿瘤，具有很强的局部侵袭和迁移能力，年发病率为3～8人/10万人口，其发病率随年龄增大而增加。根据世界卫生组织(WHO)制定的分级系统可将脑胶质瘤分为I级(恶性程度最低、预后最好)到IV级(恶性程度最高、预后最差)。其中，胶质母细胞瘤归属于WHO的IV级。目前胶质瘤的治疗手段主要有手术切除、放射治疗、药物治疗等。放射治疗是肿瘤临床治疗的重要组成部分，放射治疗作为局部治疗恶性肿瘤的方法，可以使正常器官和组织得以保留，所以通过该方法治疗的患者数量迅速增长。但肿瘤的放疗效果受到多种因素的影响。不同种类的肿瘤对放射治疗的响应不同。放射治疗的响应程度还与肿瘤的类型和大小有关。如何提高放射治疗的效果是临床肿瘤学的一个重要课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种可以增强胶质瘤的放射治疗疗效的药物。本专利技术一方面提供了EZH2抑制剂在制备胶质瘤放疗增敏剂中的应用。在另一优选例中，所述EZH2抑制剂选自下组中的一种或多种：EPZ-6438、CPI-1205、GSK2816126、GSK343。在另一优选例中，所述EZH2抑制剂可以抑制胶质瘤的肿瘤体积增长。在另一优选例中，所述EZH2抑制剂可以提高荷瘤小鼠的存活率。在另一优选例中，所述EZH2抑制剂可以抑制胶质瘤细胞的生长。在另一优选例中，所述胶质瘤包括WHOI级胶质瘤、II级胶质瘤、III级胶质瘤、IV级胶质瘤。在另一优选例中，所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。在另一优选例中，所述胶质母细胞瘤细胞为小鼠胶质母细胞瘤细胞系GL261、人胶质母细胞瘤细胞系U251或人胶质母细胞瘤细胞系U87。本专利技术另一方面提供了一种胶质瘤放疗增敏剂，所述增敏剂以EZH2抑制剂为活性成分。在另一优选例中，所述胶质瘤放疗增敏剂为注射剂或口服制剂。在另一优选例中，所述EZH2抑制剂选自下组中的一种或多种：EPZ-6438、CPI-1205、GSK2816126、GSK343。在另一优选例中，所述胶质瘤包括WHOI级胶质瘤、II级胶质瘤、III级胶质瘤、IV级胶质瘤。在另一优选例中，所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。本专利技术另一方面提供了一种体外抑制胶质瘤细胞生长的方法，在对胶质瘤细胞进行照射之前、同时或之后，将胶质瘤细胞与EZH2抑制剂一起培养。在另一优选例中，所述胶质瘤包括WHOI级胶质瘤、II级胶质瘤、III级胶质瘤、IV级胶质瘤。在另一优选例中，所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。在另一优选例中，所述照射的剂量为2.5-4Gy。在另一优选例中，所述EZH2抑制剂的浓度为2.5-10uM。本专利技术还提供了一种提升胶质瘤的放射治疗疗效的方法，其特征在于，在给胶质瘤患者进行放射治疗之前、同时或之后，给该患者施用EZH2抑制剂。在另一优选例中，所述放射治疗的施用剂量为2.5-4Gy。在另一优选例中，所述EZH2抑制剂的施用剂量为2.5-100mg/kg。本专利技术的主要优点在于：专利技术人意外发现了EZH2抑制剂可有效提升胶质瘤的放射治疗疗效，与放射治疗一起对于肿瘤生长抑制和荷瘤小鼠的存活率延长有显著的协同作用。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了各个实验组小鼠在接受治疗前后肿瘤体积的倍数变化(P<0.05*)。其中，Con(对照组，溶剂治疗)；IR(放射治疗组，放射治疗+溶剂治疗)，GSK(药物治疗组，GSK343治疗)，IR-GSK(放射治疗+药物治疗，放射治疗+GSK343治疗)。图2显示了各个实验组小鼠在治疗后小鼠的生存曲线(P<0.01)。其中，Con(对照组，溶剂治疗)；IR(放射治疗组，放射治疗+溶剂治疗)，GSK(药物治疗组，GSK343治疗)，IR-GSK(放射治疗+药物治疗，放射治疗+GSK343治疗)。图3显示了各个实验组中，小鼠胶质母细胞瘤细胞系GL261、人类胶质母细胞瘤细胞系U251和U87的细胞克隆形成情况。其中，Control(对照组，溶剂处理)；IR(放射处理组，放射处理+溶剂处理)，GSK434(药物处理组，GSK343处理)，IR+GSK434(放射处理+药物处理，放射处理+GSK343处理)。图4显示了各个实验组中，小鼠胶质母细胞瘤细胞系GL261和人类胶质母细胞瘤细胞系U87的细胞克隆形成情况。其中，Control(对照组，溶剂处理)；IR(放射处理组，放射处理+溶剂处理)，EPZ-6438(药物处理组，Tazemetostat处理)，IR+EPZ-6438(放射处理+药物处理，放射处理+Tazemetostat处理)。具体实施方式专利技术人通过长期实验筛选并证明了EZH2抑制剂对于提升胶质瘤的放射治疗疗效有显著作用，使EZH2抑制剂成为一种理想的胶质瘤放疗增敏剂。EZH2是一个重要的表观遗传调控基因，具有组蛋白甲基转移酶(histonemethyltransferase,HMT)活性，能够对组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基(H3K27me3)催化从而抑制靶基因的表达。Tazemetostat(也称为EPZ-6438)是一种已经上市的EZH2抑制剂。Tazemetostat因其在间质肉瘤中的II期临床效果显著，在今年初被FDA特批加速上市，但是在白血病和淋巴瘤，泌尿生殖系统肿瘤中表现一般。其他进入临床实验的EZH2抑制剂包括CPI-1205和GSK2816126。目前这三种药物都在I/II期临床研究中。GSK343是一种未商品化的EZH2抑制剂。GSK343尚未开展任何临床实验。虽然GSK343近年来也有报道可用于抑制胶质母细胞瘤的生长但是其抑制效果非常有限。而本专利技术提供了EZH2抑制剂在制备胶质瘤放疗增敏剂中的应用。本专利技术还提供了一种胶质瘤放疗增敏剂，所述增敏剂以EZH2抑制剂为活性成分。所述胶质瘤放疗增敏剂可以是口服给药或非口服给药，其给药方式可以根据EZH2抑制剂本身的给药进行施用。当EZH2抑制剂为口服给药时，所述胶质瘤放疗增敏剂可采用任何常规形式给药，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、漂浮剂、口服液、悬浮液、糖浆、口腔含片、喷雾剂或气雾剂等；当EZH2抑制剂为非口服给药时，所述胶质瘤放疗增敏剂可采用任何常规形式给药，如栓剂、注射剂(静脉注射、肌肉注射)、软膏剂、吸入剂等。所述胶质瘤放疗增敏剂除了活性成分外，还可以包含药学上可接受的载体或赋形剂。这里使用的药学上可接受的载体或赋形剂在本领域是众所周知的，可以是固体的或液体的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.EZH2抑制剂在制备胶质瘤放疗增敏剂中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.EZH2抑制剂在制备胶质瘤放疗增敏剂中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EZH2抑制剂选自下组中的一种或多种：EPZ-6438、CPI-1205、GSK2816126、GSK343。


3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EZH2抑制剂可以抑制胶质瘤的肿瘤体积增长。


4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EZH2抑制剂可以提高荷瘤小鼠的存活率。


5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EZH2抑制剂可以抑制胶质瘤细胞的生长。


6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胶质...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄菲，洪金省，伍兵，王彩虹，潘晓娴，
申请(专利权)人：福建医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：福建;35