SGLT2抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及SGLT2抑制剂的用途。本发明专利技术提供SGLT2抑制剂在制备用于治疗受试者的缺血性疾病的药物中的用途。本发明专利技术还提供SGLT2抑制剂在制备用于在受试者中促进骨骼肌细胞增殖、促进骨骼肌细胞迁移、促进骨骼肌细胞血管新生因子的表达和分泌、促进血管新生和/或血流恢复、和/或促进细胞(如血管内皮细胞和/或平滑肌细胞)增殖和迁移的产品中的用途，以及包含通过SGLT2抑制剂处理的骨骼肌细胞或其成分的组合物或试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
SGLT2抑制剂的用途
本专利技术属于医药领域，尤其涉及SGLT2抑制剂的新用途。
技术介绍
钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporters2，SGLT2)抑制剂是一种新的口服降糖药物，包括达格列净、根皮苷、坎格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、索格列净以及瑞格列净等，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出。研究表明，它们的作用不仅包括降糖，还在包括无糖尿病的患者的心力衰竭、慢性肾病治疗中起作用。作为SGLT2抑制剂的达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物。其目前的临床应用主要为以下4种(目前都是片剂、口服)：(1)2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。(2)2019年3月获欧盟和日本批准新适应症：作为胰岛素的口服辅助治疗药物，用于1型糖尿病(T1D)成人患者的治疗。该药是欧洲批准治疗T1D的首个SGLT2抑制剂，也是阿斯利康获得监管批准的首个T1D药物。该药具体适应症为：作为胰岛素的口服辅助治疗药物，用于接受胰岛素治疗但血糖水平控制不佳并且身体质量指数(BMI)≥27kg/m2(超重或肥胖)1型糖尿病(T1D)成人患者，改善其血糖控制。但在美国方面，该药治疗T1D因糖尿病酮症酸中毒(DKA)风险于2019年7月被FDA拒绝批准。(3)2020年4月达格列净因治疗慢性肾病由于临床效果太好临床试验提前终止III期临床试验(DAPA-CKD研究)。这类药物治肾病，不能完全用改善患者的血糖来解释其临床效果，还涉及到其他非血糖作用机制途径。例如：恢复球管反馈，减轻肾小球高滤过，改善肾组织缺氧，以及减轻炎症和纤维化等。(4)2020年05月美国食品和药物管理局(FDA)又批准达格列净一个新的适应症，用于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)成人患者(伴或不伴2型糖尿病)，该适应症通过FDA的优先审查程序获得批准。是第一个被批准用于治疗心力衰竭的SGLT2抑制剂，将CV死亡(心血管死亡)和心衰恶化(心衰住院、紧急心衰就诊)复合终点的分线显著降低了26％。达格列净的主要毒副作用包括：2015年5月15日FDA首次发布的药物安全警告的更新：当时，FDA警告说，SGLT2抑制剂类降糖药可能导致严重酮症酸中毒和尿路感染，两种风险均会导致入院治疗。缺血性疾病是由于血管损伤、血管堵塞等原因造成组织细胞供血量不足的一种疾病，包括心肌缺血、脑缺血、肢体缺血、肠缺血等。下肢缺血性疾病(Hind-limbIschemia)是一种最常见的缺血性疾病，由于血管堵塞、血栓、高血糖等原因导致远端(下肢)供血不足。由于氧气是由血液中的红血球运输到各个组织器官，供血不足的结果是引起下肢组织缺氧、缺营养，严重时会导致组织坏疽，组织缺失(tissueloss)甚至个体的死亡。下肢缺血性疾病能导致下肢疼痛、下肢组织坏死、截肢甚至死亡。目前，下肢缺血性疾病尚未有有效的治疗和控制方法，严重时需要对患者进行截肢，给患者带来巨大的痛苦和损失。目前被认为有望起到良好效果的治疗方法是通过促进血管新生，改善远端供血的情况，从而阻止组织继续坏死并起到改善下肢功能的作用。作为下肢缺血性疾病的药物，目前有第一代治疗药物和第二代治疗药物。其中，第一代治疗药物利用的是单个血管新生因子(血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等)，但临床试验结果不理想，新生血管不成熟，出现漏的情况，缺乏功能性(参见：Therapeuticangiogenesisforcriticallimbischaemia.NatureReviewsCardiology，2013，10(7)：387-96)。治疗结果不理想的原因被认为是由于血管重构是个多因子参与的复杂的过程。第二代治疗药物则利用了多种血管新生因子的组合(成纤维细胞生长因子2(Fibroblastgrowthfactor2，FGF2)和血小板衍生因子(Platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)；VEGF和血管生成素-1(Angiopoietin-1，ANG1))，虽然有一定的效果，然而血管新生因子种类繁多，它们在血管重构的不同的阶段起到不同的作用。因此，存在着血管新生因子种类的选择、组合时的比率、何时给药等难题。另外，目前对下肢缺血性疾病的治疗手段还面临外来血管新生因子的局部化，因此不足以在广泛的缺血缺氧区域内诱导足够的新生成熟血管的难题。下肢缺血性疾病也是糖尿病的最常见、最严重并发症之一。由于血糖控制不理想，导致下肢外周血管易发病变，从而引起下肢供血不足并导致下肢组织细胞缺氧，加上高糖条件下组织修复、伤口愈合能力明显下降，严重时出现组织坏疽、组织缺失(tissueloss)甚至死亡；临床上严重患者往往需要截肢。下肢缺血性疾病的理想的治疗方法为改善供血状态，目前针对治疗血管病变的方法有利用支架、搭桥、气囊扩张术等；另外，最近，由于其无侵袭性等优势，促进血管重构被认为是最好的治疗途径。然而，对血管病变反复率高、病变部位较广的患者(比如糖尿病下肢缺血性疾病患者等)，上述利用支架、搭桥或气囊扩张术不是理想的治疗方法。更为重要的是，在高血糖这种独特的病理环境条件下，各种体内机能下降，各种因子的行为和生物调控途径以及反应也与正常条件有所不同。例如，糖尿病人的组织/细胞缺失了细胞对低氧环境的应激能力。高糖环境使血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)以及VEGF受体(VEGFR)、血小板衍生因子-BB(Platelet-derivedgrowthfactor-BB，PDGF-BB)等血管新生因子的表达异常降低、且这些因子对低氧的应激反应也受损害，而这些因子在血管重构中起到重要作用。且也有报道，高糖条件下细胞表面的VEGFR2下降，阻止了VEGF-VEGFR2通路的信号传导，抑制了VEGF所诱导的血管内皮细胞的增殖等血管重构过程，导致糖尿病小鼠对VEGF的灵敏度明显低于正常小鼠，因此利用VEGF诱导下肢血管重构对治疗糖尿病下肢缺血行疾病不是一个理想的治疗方法。研究表明，口服达格列净对血流恢复的效果和对照相同，并没有显著促进血流恢复(LinY.etal.，EBioMedicine，2020，52：102367)。口服卡格列净(Canagliflozin)能增加截肢的风险(MatthewsD.R.etal.，Diabetologia，2019，62：926-938)。口服卡格列净也导致糖尿病下肢缺血小鼠的血流恢复相对于对照组缓慢(LinY.etal.，EBioMedicine，2020，52：102367)。总之，现有研究发现目前列净类SGLT2抑制剂对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.SGLT2抑制剂在制备用于治疗受试者的缺血性疾病的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.SGLT2抑制剂在制备用于治疗受试者的缺血性疾病的药物中的用途。


2.权利要求1所述的用途，其中所述SGLT2抑制剂包括达格列净(Dapagliflozin)、根皮苷(Phlorizin)、坎格列净(Canagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)、索格列净(Sotagliflozin)以及瑞格列净(Remogliflozin)。


3.权利要求1或2所述的用途，其中所述受试者包括血糖水平正常的或血糖水平升高的受试者，例如糖尿病患者，任选地所述缺血性疾病包括下肢缺血(例如糖尿病和非糖尿病下肢缺血疾病)、心肌缺血病变、下肢动脉闭塞症、下肢溃疡、下肢坏死等缺血性疾病。


4.权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述药物包括适于局部施用药物或胃肠外施用的药物，例如适于注射如肌肉注射的药物。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：江启慧，吴寿荣，奥利维娅·马塞利纳，季亚·阿里·努格拉哈宁格鲁姆，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50