磷酸二酯酶4抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及治疗或预防血管疾病的药物和方法。具体而言，本发明专利技术涉及通过下调磷酸二酯酶4而治疗或预防血管内皮功能紊乱相关疾病的方法，以及磷酸二酯酶4抑制剂在制备用于治疗或预防血管内皮功能紊乱相关疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
磷酸二酯酶4抑制剂的用途
本专利技术涉及治疗或预防血管疾病的药物和方法。具体而言，本专利技术涉及通过下调磷酸二酯酶4而治疗或预防血管内皮功能紊乱相关疾病的方法，以及磷酸二酯酶4抑制剂在制备用于治疗或预防血管内皮功能紊乱相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
血管内皮细胞参与促进血管舒张、抑制平滑肌增生以及抑制血管内皮炎症等一系列过程，以维持血管内稳态。而内皮功能紊乱显著提高了心血管疾病的风险。目前临床上能改善血管内皮功能的药物均会导致患者产生一定的药物不良反应，如他汀类药物长期使用会引起肌痛，使患者难以长期耐受；双胍类药物会引起胃肠障碍或偶尔引起乳酸性酸中毒；噻唑烷衍生物会引起体液贮留或体重增加、肝功能障碍等严重副作用。因此，寻求安全而有效的血管内皮功能紊乱相关疾病的治疗药物十分有必要。磷酸二酯酶4(PDE4)是一种cAMP代谢酶，其在调节炎症过程中发挥重要作用，通过抑制磷酸二酯酶4，特别是抑制其B亚型(PDE4B)来实现抑制炎症(Komatsu等，Naturecommunications.2013；4:1684)。由于抑制中性粒细胞过度活化的活性，PDE4抑制剂被研究作为抗炎剂(Suzuki等，Actapharmaceutica(Zagreb,Croatia).2015；65:191-197)。虽然现有技术已报道磷酸二酯酶4具有多种生物活性，但至今还未报道过磷酸二酯酶4抑制剂能够直接减轻血管内皮功能紊乱或改善血管内皮功能及其作用机制。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供了一种治疗或预防对象的血管内皮功能紊乱相关疾病的方法，包括给所述对象施用含有有效量的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的药物组合物，所述抑制剂抑制PDE4的表达和/或活性。在另一方面，本专利技术涉及PDE4抑制剂在制备用于治疗或预防对象的血管内皮功能紊乱相关疾病的药物组合物中的用途，所述抑制剂抑制PDE4的表达和/或活性。在又一方面，本专利技术提供了含有有效量的PDE4抑制剂的药物组合物，其用于治疗或预防对象的血管内皮功能紊乱相关疾病，所述抑制剂抑制PDE4的表达和/或活性。在本专利技术所述方面的实施方案中，PDE4抑制剂为选择性PDE4抑制剂。在本专利技术所述方面的具体实施方案中，选择性PDE4抑制剂选自吡拉米司特、咯利普兰、AN-2728、AN-2898、CBS-3595、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶碱、西洛司特、罗氟司特、BAY19-8004和SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奥米司特、OX-914、替托司特、MEM-1414和RPL-554及其衍生物、溶剂合物、多晶型物、前药、活性代谢物和/或这些化合物的药学上可接受的盐。在本专利技术所述方面的一个具体实施方案中，选择性PDE4抑制剂为吡拉米司特。在本专利技术所述方面的另一个具体实施方案中，选择性PDE4抑制剂为咯利普兰。在本专利技术所述方面的又一个具体实施方案中，选择性PDE4抑制剂为罗氟司特。在本专利技术所述方面的实施方案中，选择性PDE4抑制剂可直接作用于血管内皮细胞。在本专利技术所述方面的实施方案中，选择性PDE4抑制剂可抑制炎性细胞与血管内皮细胞之间的相互作用。因此，在一些实施方案中，所述血管内皮功能紊乱相关疾病是以炎性细胞与血管内皮细胞之间的相互作用为特征或由炎性细胞与血管内皮细胞之间的相互作用介导的疾病。在本专利技术所述方面的实施方案中，血管内皮功能紊乱相关疾病是动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述动脉粥样硬化以血管内皮功能紊乱为特征或由血管内皮功能紊乱介导。在一些实施方案中，所述动脉粥样硬化以炎性细胞与血管内皮细胞之间的相互作用为特征或由炎性细胞与血管内皮细胞之间的相互作用介导。在一些实施方案中，所述动脉粥样硬化以内皮依赖性血管舒缩受损为特征或由内皮依赖性血管舒缩受损介导。在本专利技术所述方面的另一实施方案中，血管内皮功能紊乱相关疾病是心肌缺血、缺血-再灌注损伤、高血压、动脉瘤、心梗后心力衰竭、血管成形术后再狭窄、动脉炎、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、或其任意组合。在一些实施方案中，上述疾病以血管内皮功能紊乱为特征或由血管内皮功能紊乱介导。在一些实施方案中，上述疾病以炎性细胞与血管内皮细胞之间的相互作用为特征或由炎性细胞与血管内皮细胞之间的相互作用介导。在一些实施方案中，上述疾病以内皮依赖性血管舒缩受损为特征或由内皮依赖性血管舒缩受损介导。在本专利技术所述方面的一个具体实施方案中，所述对象患有动脉粥样硬化，且进一步患有高脂血症、糖尿病、肥胖症、代谢综合征或其他代谢性疾病。在本专利技术所述方面的另一个具体实施方案中，所述对象患有动脉粥样硬化，且进一步患有心肌缺血、心肌缺血-再灌注损伤、心肌梗塞、动脉瘤、心梗后心力衰竭、血管成形术后再狭窄、动脉炎、高血压或其任意组合。在本专利技术所述方面的另一实施方案中，血管内皮功能紊乱相关疾病为任何部位的组织缺血-再灌注损伤。在本专利技术所述方面的实施方案中，所述药物组合物以片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂施用。在本专利技术所述方面的实施方案中，所述药物组合物通过口服、含服、吸入、静脉注射、动脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射或冠脉内施用的方式施用给对象。在另一方面，本专利技术提供了一种经皮腔内血管成形术装置，其包括球囊或支架，其中所述装置包含或涂覆有PDE4抑制剂。在本专利技术所述方面的实施方案中，PDE4抑制剂为选择性PDE4抑制剂。在本专利技术所述方面的具体实施方案中，选择性PDE4抑制剂选自吡拉米司特、咯利普兰、AN-2728、AN-2898、CBS-3595、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶碱、西洛司特、罗氟司特、BAY19-8004和SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奥米司特、OX-914、替托司特、MEM-1414和RPL-554及其衍生物、溶剂合物、多晶型物、前药、活性代谢物和/或这些化合物的药学上可接受的盐。附图说明图1示出小鼠和人损伤的内皮细胞表达PDE4B的表达的代表性切片，Bar＝50μm。图1A分别为在小鼠正常心脏和IR达24小时后心脏的切片中，对PDE4B(红色)和vWF(内皮细胞标志物，绿色)进行免疫荧光染色，图1B为来自室壁瘤患者的心脏切片的免疫荧光染色。图2示出PDE4B在IR达24小时后心脏中的表达。左图为小鼠正常心脏和IR损伤心脏中PDE4B的相对蛋白表达水平；右图示出所有四种PDE4亚型的mRNA相对量。图3示出PDE4B缺失可减轻小鼠心肌缺血-再灌注损伤。图3A示出对照组和PDE4BKO组伊文思蓝灌注心脏的TTC染色横切面的代表性照片。图3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防对象的血管内皮功能紊乱相关疾病的方法，包括给所述对象施用含有有效量的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的药物组合物，所述抑制剂抑制PDE4的表达和/或活性。/n

【技术特征摘要】
20190428 CN 201910349065X1.一种治疗或预防对象的血管内皮功能紊乱相关疾病的方法，包括给所述对象施用含有有效量的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的药物组合物，所述抑制剂抑制PDE4的表达和/或活性。


2.PDE4抑制剂在制备用于治疗或预防对象的血管内皮功能紊乱相关疾病的药物组合物中的用途，所述抑制剂抑制PDE4的表达和/或活性。


3.含有有效量的PDE4抑制剂的药物组合物，其用于治疗或预防对象的血管内皮功能紊乱相关疾病，所述抑制剂抑制PDE4的表达和/或活性。


4.权利要求1-3中任一项的方法、用途或药物组合物，其中所述PDE4抑制剂为选择性PDE4抑制剂。


5.权利要求1-4中任一项的方法、用途或药物组合物，其中所述选择性PDE4抑制剂选自吡拉米司特、咯利普兰、AN-2728、AN-2898、CBS-3595、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶碱、西洛司特、罗氟司特、BAY19-8004和SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奥米司特、OX-914、替托司特、MEM-1414和RPL-554及其衍生物、溶剂合物、多晶型物、前药、活性代谢物和/或这些化合物的药学上可接受的盐。


6.权利要求1-5中任一项的方法、用途或药物组合物，其中所述选择性PDE4抑制剂是吡拉米司特。


7.权利要求1-5中任一项的方法、用途或药物组合物，其中所述选择性PDE4抑制剂是咯利普兰。


8.权利要求1-7中任一项的方法、用途或药物组合物，其中所述PDE4抑制剂直接作用于血管内皮细胞。


9.权利要求1-8中任一项的方法、用途或药物组合物，其中所述PDE4抑制剂抑制炎性细胞与血管内皮细胞之间的相互作用。


10.权利要求1-9中任一项的方法、用...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淼，万青，徐传胜，
申请(专利权)人：中国医学科学院阜外医院，
类型：发明
国别省市：北京;11