脂性药物制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种脂性药物制剂及其应用。该脂性药物制剂包括局部麻醉药和脂类物质，局部麻醉药在脂性药物制剂中的质量百分比为2％‑50％，局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；脂类物质在脂性药物制剂中的质量百分比为30％‑98％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。在许多镇痛应用中，该脂性药物制剂，能够获得12、24、36、48、72小时，甚至更长时间的连续安全镇痛效果。

【技术实现步骤摘要】
脂性药物制剂及其应用
本专利技术涉及一种脂性药物制剂及其应用。
技术介绍
局部麻醉药制剂被用于预防或治疗皮肤或粘膜的疼痛，例如：2％盐酸利多卡因凝胶用于减轻与晒伤有关的疼痛；恩纳(英文名称EMLA)是一种含利多卡因和丙胺卡因低点共融油滴的乳剂，其用于伴有疼痛的手术前完整皮肤的麻醉；Lidoderm是一种含5％利多卡因的固化凝胶贴剂，其用于减轻带状疱疹后遗神经痛(皮肤本身是完整的)；Pliaglis是一种含7％利多卡因和7％丁卡因低点共融油滴形的乳剂，其用于伴有疼痛的手术前完整皮肤的麻醉。但是，上述各局部麻醉药制剂均各有严重的局限性。例如：盐酸利多卡因凝胶不能麻醉完整皮肤；EMLA中的丙胺卡因会引起高铁血红蛋白血症；Pliaglis中的丁卡因会引起与酯类局部麻醉药有关的过敏反应，且丁卡因会被水解，故Pliaglis必须冷藏储存，以降低水解速度；Lidoderm无法在120分钟内，甚至4小时内麻醉完整的皮肤，且Lidoderm每次使用时间不能超过12小时。然而，上述各局部麻醉药制剂共同的局限在于不能实现长时间连续安全镇痛效果。在许多疾病的治疗中，理想的产品是能够有6、12、18、24、30，甚至48小时或更长的连续镇痛效果。因此，寻求一种安全的，具有长期连续安全镇痛效果的药物制剂是目前亟须解决的问题。没有皮肤或粘膜覆盖的人体表面，如手术切口，烧烫伤表面，创伤表面等这些开放性人体表面，常常有镇痛需求，开放性人体表面的特点是对外界物质的吸收，如局部麻醉药的吸收，没有像皮肤那样的障碍。所以，如果将一个没有缓释功能的局部麻醉药制剂放在开放性人体表面上，比如，把医院里常用的2％盐酸利多卡因施放在烧烫伤表面，该制剂所含局部麻醉药会很快被吸收进入全身血液循环，导致可能会引起严重副作用的高血药浓度和很短的镇痛效果持续时间，为此，寻求一种能够实现缓释效果的药物制剂也是目前亟须解决的问题。手术后切口镇痛是一个普遍要求。现今普遍使用的方法是用镇痛泵将中枢神经作用的药物，如芬太尼和杜冷丁，输入病人的体内。这些药物经过血脑屏障以后进入脑组织，与有关疼痛受体结合，从而达到镇痛的目的。但是所有这些中枢神经作用的镇痛药均可能引起严重的副作用，如呼吸抑制和成瘾性。因此，用没有中枢神经作用的局部麻醉药来控制手术后切口疼痛会是重大的进步。但是，如上所述，手术切口镇痛的局部麻醉药制剂必须以缓释的方式释放所含局部麻醉药。按照这个思路，最近美国推出的产品Exparel用特殊配方的局部麻醉药布比卡因取代中枢神经镇痛药或减少中枢神经镇痛药的用量，受到了医生和病人的欢迎。但是Exparel有许多弱点:(1)制剂中包裹布比卡因的脂质体不稳定，所以Exparel必须冷藏储存和运输；(2)Exparel必须沿着手术切口进行多达20针的复杂注射操作，使用很不方便，很费时间；(3)手术后镇痛的需求一般是至少2-3天，但是Exparel的有效镇痛效果只有24小时。因此，寻求一种能够实现长时间手术后切口镇痛的、可以方便使用的、可以在室温下运输和储存的药物制剂同样是目前亟须解决的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中的局部麻醉药制剂不能实现长时间连续安全镇痛效果的缺陷，而提供一种新型的脂性药物制剂及其应用。本专利技术的脂性药物制剂，主要应用于需要镇痛的开放性人体表面，能够在很短时间内起效，能够获得12、24、36、48、72小时，甚至更长时间的连续镇痛效果。将本专利技术的脂性药物制剂，用于开放性人体表面疼痛时，能够提供安全、长期和有效的镇痛。本专利技术中，所述镇痛效果是指与不含镇痛药物成分的安慰剂相比有统计意义的镇痛效果。与安慰剂相比的镇痛效果可以用国际通用的VisualAnalogScale疼痛分数方法测得。本专利技术的脂性药物制剂还具有室温储存和使用方便等优点，在镇痛应用中，本专利技术的脂性药物制剂可以代替传统使用的中枢神经麻醉药，从而避免了中枢神经麻醉药会带来的严重副作用。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案之一如下：本专利技术提供一种脂性药物制剂，所述脂性药物制剂包括局部麻醉药和脂类物质，所述局部麻醉药在所述脂性药物制剂中的质量百分比为2％-50％，所述局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比为30％-98％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。上述脂性药物制剂中，所述局部麻醉药在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为3％-50％、10％-50％、20％-50％、6％-50％、6％-40％、7％-35％、8％-30％、8％-24％、10％-24％或3％-8％，例如可为20％或25％。上述脂性药物制剂中，所述局部麻醉药较佳地为利多卡因、布比卡因或丁卡因，更佳地为利多卡因。上述脂性药物制剂中，所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为50％-98％，更佳地为55％-84％。上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂的熔化温度较佳地在37℃以上，更佳地在45℃以上，进一步更佳地为45-200℃，再进一步更佳地为45-80℃。上述熔化温度范围内的脂性药物制剂，在施放进人体组织后，不会变成可以自由流动的液体，从而更好地实现缓释的效果。上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂的熔化温度也可以为25-36℃，也可以为15-33℃。上述熔化温度范围内的脂性药物制剂，在涂抹在人体组织表面后，可以变成粘滞但是可以流动的液体，从而更容易到达需要被镇痛的人体组织表面。例如，肛肠手术后的肛门和/或接近肛门的结肠经常非常疼痛。将熔化温度为25-36℃或15-33℃的所述脂性药物制剂涂抹在肛门外或内后，所述脂性药物制剂的流动性可以使其接触到肛门内外的所有需要被镇痛的表面或切口。上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有抑菌成分；所述抑菌成分较佳地为氯己定、抗菌素和磺胺类药物中的一种或多种，更佳地为氯己定。所述氯己定在所述脂性药物制剂中的质量比较佳地为0.1％-5％，更佳地为0.2％-2％。上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有水溶性物质。所述水溶性物质例如可为甘油。所述水溶性物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为8％-12％。上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有甲壳素和/或甲壳素的衍生物。所述甲壳素的衍生物较佳地为羧化壳聚糖。所述羧化壳聚糖在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为3％-5％。含有甲壳素和/或甲壳素的衍生物的上述脂性药物制剂，具有更高的硬度和一定的抑菌能力。上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有质酸或质酸钠。所述质酸或质酸钠在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为4％-8％。所述质酸可以是未交联的质酸或交联的质酸。所述质酸钠可以是未交联的质酸钠或交联的质酸钠。含有质酸或质酸钠的上述脂性药物制剂，可以在接触并吸收体液后形成凝胶。上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂包括局部麻醉药和脂类物质，所述局部麻醉药在所述脂性药物制剂中的质量百分比为2％-50％，所述局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比为30％-98％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。/n

【技术特征摘要】
1.一种脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂包括局部麻醉药和脂类物质，所述局部麻醉药在所述脂性药物制剂中的质量百分比为2％-50％，所述局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比为30％-98％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。


2.如权利要求1所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述局部麻醉药在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-50％、10％-50％、20％-50％、6％-50％、6％-40％、7％-35％、8％-30％、8％-24％、10％-24％或3％-8％；
和/或，所述局部麻醉药为利多卡因、布比卡因或丁卡因，较佳地为利多卡因。


3.如权利要求1或2所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比为50％-98％，较佳地为55％-84％。


4.如权利要求1-3任一项所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂的熔化温度在37℃以上，较佳地在45℃以上，更佳地为45-200℃，进一步更佳地为45-80℃；
或者，所述脂性药物制剂的熔化温度为25-36℃；
或者，所述脂性药物制剂的熔化温度为15-33℃。


5.如权利要求1-4任一项所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂含有抑菌成分；所述抑菌成分较佳地为氯己定、抗菌素和磺胺类药物中的一种或多种，更佳地为氯己定；其中，所述氯己定在所述脂性药物制剂中的质量比较佳地为0.1％-5％，更佳地为0.2％-2％。


6.如权利要求1-5任一项所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂含有水溶性物质，所述水溶性物质较佳地为甘油，所述水溶性物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为8％-12％；
和/或，所述脂性药物制剂含有甲壳素和/或甲壳素的衍生物，所述甲壳素的衍生物较佳地为羧化壳聚糖，所述羧化壳聚糖在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为3％-5％；
和/或，所述脂性药物制剂含有质酸或质酸钠，所述质酸或质酸钠在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为4％-8％；
和/或，所述脂性药物制剂含有pH缓冲对，所述pH缓冲对较佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾组成的pH缓冲对、四硼酸钠和氢氧化钠组成的pH缓冲对或三羟甲基氨基甲烷和HCl组成的pH缓冲对，更佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对或四硼酸钠和氢氧化钠组成的pH缓冲对，进一步更佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对。


7.如权利要求1-6任一项所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂类物质为动物脂肪和/或植物脂肪；所述动物脂肪较佳地为卵磷脂和/或胆固醇；所述植物脂肪较佳地为植物油；所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油；所述植物油较佳地为大豆油。


8.如权利要求1-6任一项所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂类物质为卵磷脂和大豆油的组合；较佳地，所述卵磷脂在所述脂性药物制剂中的质量百分比为40％-80％，且所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为8％-50％。


9.如权利要求1所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分：3％-50％的利多卡因、30％-90％的卵磷脂和3％-20％的植物油；或者，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分：5％-50％的利多卡因、40％-85％的卵磷脂和3％-20％的植物油；或者，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分：15％-25％的利多卡因、65％-85％的卵磷脂和6％-15％的植物油；或者，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分：3％-8％的利多卡因、40％-70％的卵磷脂和25％-55％的植物油；
其中，所述脂性药物制剂较佳地含有质量百分比为8％-12％的甘油；
其中，所述脂性药物制剂较佳地含有质量百分比为3％-5％的羧化壳聚糖；
其中，所述脂性药物制剂较佳地含有质量百分比为4％-8％的质酸钠。


10.如权利要求1所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分：5％-30％的利多卡因、55％-85％的卵磷脂和8％-15％的质酸钠。


11.一种脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂包括利多卡因和辅料，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-50％，所述辅料为能够被人体安全吸收的辅料，且所述辅料还含有脂类物质，所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比为30％以上，且不为100％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％；
所述脂性药物制剂在高温灭菌条件下不分层，所述高温灭菌条件的温度为121℃以上，所述高温灭菌条件的时间为15分钟以上；
所述脂性药物制剂埋入人体组织后，在体液的侵蚀下，所述脂性药物制剂中的利多卡因能够以缓释的方式从所述脂性药物制剂中被释放到所述脂性药物制剂所接触的所述人体组织的表面，且能够使得病人在最大剂量时的平均血药浓度峰值不高于2500ng/mL，有效镇痛时间不短于24小时；其中，所述最大剂量为0.5克所述脂性药物制剂/公斤体重。


12.如权利要求11所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述辅料均为已经被国家药监局批准销售的药物制剂中的辅料；和/或，所述有效镇痛时间不短于48小时。


13.如权利要求11或12所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述脂类物质为动物脂肪、植物脂肪和其他脂肪类物质中的一种或多种；
其中，所述动物脂肪较佳地为卵磷脂和/或胆固醇；
其中，所述植物脂肪较佳地为植物油；所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油；所述植物油更佳地为大豆油；
其中，所述脂类物质较佳地为卵磷脂和植物油的组合，更佳地为卵磷脂和大豆油的组合。


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【专利技术属性】
技术研发人员：张洁，唐培克，
申请(专利权)人：湖州依诺唯新药物制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33