治疗局部微生物感染的方法技术

本发明专利技术为一种用于治疗受试者中局部微生物感染的方法和组合物。所述方法包括将治疗有效量的聚醚离子载体或其治疗上可接受的盐施用于受试者的步骤。

【技术实现步骤摘要】
治疗局部微生物感染的方法本申请是申请号为201480019177.4、专利技术名称为“治疗局部微生物感染的方法”且申请日为2014年2月10日的中国专利技术专利申请(PCT申请号为PCT/AU2014/000101)的分案申请。
本专利技术涉及治疗和预防受试者中微生物皮肤感染或携带的方法，该方法中所使用的局部药用抗微生物组合物，以及该方法中所使用的兽用组合物。
技术介绍
人类医学和兽医学中的感染经常是由葡萄球菌属细菌的感染所引起的。葡萄球菌是健康哺乳动物和鸟类的共生物并且可被发现于皮肤上和相关的乳腺、鼻孔中，并且被发现短暂存在于胃肠道中以及上呼吸道和下泌尿生殖道的黏膜上。虽然许多葡萄球菌菌株和物种并不引起疾病，但某些菌株和物种能够具有机会致病性。具有医学和兽医学意义的两个主要葡萄球菌致病属是金黄色葡萄球菌和假中间葡萄球菌。金黄色葡萄球菌与皮肤和手术后伤口感染有关，而假中间葡萄球菌通常与犬和猫中的化脓性皮肤和手术后伤口感染有关。假中间葡萄球菌已被确定为假中间葡萄球菌组(SIG)中的有兽医学意义的主要致病物种，该假中间葡萄球菌组(SIG)包括以下菌株：中间葡萄球菌、假中间葡萄球菌，和海豚葡萄球菌。用抗生素治疗细菌葡萄球菌细菌的治疗会是困难的，尤其是当受试者被抗生素耐药菌株感染时。由葡萄球菌引起的细菌感染通常通过β-内酰胺抗微生物剂的施用而进行治疗；β-内酰胺抗微生物剂是以在细菌细胞壁生物合成中起作用的青霉素结合蛋白(PBP)作为标靶的一类抗微生物剂。这些抗微生物剂具有杀菌活性，并通过以下方式起作用：抑制细菌细胞壁的生物合成，导致高内部渗透压，引起细菌的细胞溶解。然而，抗微生物剂在细菌感染治疗中的使用、滥用和误用已导致抗微生物剂耐药细菌的出现，葡萄球菌属尤其具有该倾向。在一些葡萄球菌细菌物种中的耐药机制包括能够水解β-内酰胺抗微生物剂中的β-内酰胺环的β-内酰胺酶的分泌。为了解决这种形式的耐药性，通常将β-内酰胺酶抑制剂(诸如克拉维酸)与不是β-内酰胺酶底物的β-内酰胺抗微生物剂或青霉素合成类似物(诸如甲氧西林)共同施用。最近，甚至联合治疗也已证明对葡萄球菌属的抗生素耐药性菌株无效。甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌分离株(MRSA)的出现已有效地阻止了甲氧西林和不被β-内酰胺酶灭活的其它β-内酰胺抗微生物剂的使用。现已发现MRSA分离株具有mecA耐药性基因，该耐药性基因编码突变的青霉素结合蛋白(或PBP)并且赋予针对青霉素及其类似物和其它β-内酰胺抗微生物剂(包括大部分的头孢菌素类和碳青霉烯类)的耐药性。在医院中经常遇到MRSA的问题，其中MRSA细菌分离株已经作为医院获得性MRSA(HA-MRSA)被转移至患者，该医院获得性MRSA经常通过对医院设备和人员的定殖而在医院内部维持。遗憾的是，免疫抑制的、具有伤口或其它创伤的患者倾向于容易受到MRSA以及其它葡萄球菌物种的感染。这已导致许多医院采取抗MRSA措施从而降低HA-MRSA感染的发生率。更近的问题是被称为社区获得性MRSA(CA-MRSA)的MRSA菌株已在医院外部出现。这些菌株经常甚至比HA-MRSA菌株更加危险并且可引起坏死性筋膜炎。除了MRSA以外，已在葡萄球菌的其它物种中观察到甲氧西林耐药性。例如，已知葡萄球菌(MR-CNS)和假中间葡萄球菌(MRSP)的非致病的凝固酶阴性物种的许多菌株是甲氧西林耐药的。其它耐药性物种包括：革兰氏阴性MDR绿脓杆菌和MDR大肠杆菌和肠杆菌属物种，以及革兰氏阳性万古霉素耐药肠球菌(VRE)和耐药链球菌属各种。抗生素耐药性的出现增加了对提供能够抑制多重耐药细菌株(诸如MRSA和MRSP)的替代化合物的需求。聚醚离子载体羧基聚醚类(亦称为聚醚抗生素或聚醚离子载体)与一价或二价阳离子形成电中性复合物，从而催化阳离子或质子经过多种生物膜的电沉默交换。已有报道这些化合物显示对耐药性细菌和原虫感染的潜在控制的高度预期，然而由于它们具有高毒性因而使它们的使用受到严重限制。这些分子通过使细胞或细胞内膜可使阳离子透过而起作用，阳离子通常不对称地分布在生物膜两侧，由此形成陡的浓度梯度。聚醚离子载体的例子包括：拉沙洛西(lasalocid)、莫能菌素、甲基盐霉素、盐霉素、生度米星、马度米星和来洛霉素。然而，这些化合物的急性毒性(由于它们的红细胞裂解活性和心脏毒性)已有效地阻止它们的体内使用。使用聚醚离子载体作为药物来控制人类疾病的主要障碍是毒性问题。在Naujokat和Steinhart(2012年，JBiomedBiotechnol950658)所报道的一个例子中，已报道盐霉素在人体中有相当大的毒性。在这个案例中，一名35岁男性意外地吸入和吞入大约1mg/kg盐霉素导致严重的急性和慢性盐霉素毒性：急性恶心以及畏光、腿无力、心动过速和血压升高以及慢性(第2天至第35天)肌酸激酶升高、肌红蛋白尿、四肢无力、肌肉疼痛，和轻度横纹肌溶解。欧洲食品安全管理局近来公布了风险评估数据，声明人体可接受的盐霉素每天摄入量(ADI)为5μg/kg，这是因为犬的多于500μg/kg的盐霉素每天摄入量导致神经毒性作用，诸如髓鞘丢失和轴突变性(Naujokat和Steinhart，2012年，如上)。在另一个例子中，Liu(1982年，PolyetherAntibiotics.NaturallyOccurringAcidIonophores第1卷.Biology.J.W.Westley.NewYork，MarcelDekkerInc：43-102)引述如下：聚醚离子载体的高口服和胃肠外毒性可能是关于聚醚离子载体体内抗微生物活性尚无报告的原因。申请人所了解的聚醚离子载体目前仅有的应用是它们作为口服施用的药剂，用于秋虫病控制和生长促进的兽医学应用。此外，并非所有聚醚离子载体已显示针对革兰氏阳性细菌(诸如金黄色葡萄球菌)的显著活性，并且大多数聚醚离子载体不具有针对革兰氏阴性细菌的广谱活性。鉴于在哺乳动物中的相当大的毒性，如由Naujokat和Steinhart(2012年，如上)所报道，盐霉素仅被用作牲畜中的抗球虫药和生长促进剂，并且不被看作是用于人用药物开发的合适候选物。在多重耐药细菌(诸如MRSA和MRSP)感染的治疗中仍需要替代的抗微生物剂。然而，如美国传染病协会以及欧洲疾病预防和控制中心所报道，正在开发的可提供比现有治疗更有前途结果的新药很少，并且其中专门用于治疗葡萄球菌的药物更少(Gilbert等人，2010年，ClinicalInfectiousDiseases，50(8)：1081-1083)。本专利技术的目的是克服现有技术中的部分或全部缺点。上面所陈述的对
技术介绍
的论述意图只是便于对本专利技术的理解。该论述不是承认或认可所提及的任何材料是在本公开优先权日的公知常识或其一部分。专利技术概述根据本专利技术的一个方面，提供一种治疗受试者中的微生物感染的方法，该方法包括将治疗有效量的聚醚离子载体或其治疗上可接受的盐施用于受试者的步骤。优选地，微生物感染是局部微生物感染。优选地，将离子载体局部施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者中局部微生物感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的聚醚离子载体或其治疗上可接受的盐施用于所述受试者的步骤，其中将所述离子载体局部施加。/n

【技术特征摘要】
20130208 AU 20139004121.一种治疗受试者中局部微生物感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的聚醚离子载体或其治疗上可接受的盐施用于所述受试者的步骤，其中将所述离子载体局部施加。


2.一种预防受试者中局部微生物感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的聚醚离子载体或其治疗上可接受的盐施用于所述受试者的步骤，其中将所述离子载体局部施加。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述施用是到受试者的皮肤、鼻孔、外耳道或眼。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述聚醚离子载体或其治疗上可接受的盐选自包括以下的组：莫能菌素(亦称为A-3823A)、甲基盐霉素A(亦称为A-28086A)、甲基盐霉素B(亦称为A-28086B)、甲基盐霉素D(亦称为A-28086D)、拉沙洛西、盐霉素，和马度米星、生度米星、替曲那新、白利辛霉素(亦称为S-14750A、CP-38,986)、来洛霉素(亦称为AB-78)、雷诺霉素(亦称为A-130A、Ro21-6150)、A-130B、A-130C、猎神霉素(亦称为A-150(M5-16183)、A-204A、A-204B、伊曼利霉素(亦称为A-218)、脱氧来洛霉素(亦称为A-712)、卡西霉素(亦称为A-23187)、昔帕塔霉素(亦称为BL-580α和A-28695A)、A-28695B、K-41A(亦称为A-32887)、BL-580β、BL-580δ、BL-580Z、腐霉素、calmycinb(亦称为A-23187)、阳离子霉素、氯奴卜里霉素A(亦称为X-14766A)、醚霉素(亦称为CP-38,295、C20-12、T-40517)、脱氧盐霉素(亦称为SY-1)、脱氧表盐霉素(SY-2)、脱氧甲基盐霉素、脱氧表甲基盐霉素、dianemyconb(亦称为M5-16183、A-150)、罗奴霉素(亦称为伊曼利霉素A和DE3938)、二重霉素(亦称为尼日利亚菌素、螺菌素C，和阿扎霉素M)、gridorixin、离子霉素、K-41B、拉沙洛西A(X-537A)、拉沙洛西B、拉沙洛西C、拉沙洛西D、拉沙洛西E、异拉沙洛西A、留塞霉素、伊曼利霉素B、伊曼利霉素C、溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：S佩奇，
申请(专利权)人：罗达制药公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE