二异氰酸酯封端的大分子单体及其制备方法技术

本发明专利技术描述了一种新型大分子单体或其混合物，其包括异氰酸基苯甲酰基末端部分和至少两个与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基相邻的水溶性聚合物的残基，所述聚合物具有８０至１０，０００的分子量，从而在大分子单体或其混合物中形成至少两个酯键。本发明专利技术也描述了一种制备二异氰酸酯大分子单体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 专利
本专利技术描述一种新型多异氰酸酯大分子单体或其混合物及其形成一种用于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科的体内粘合剂或密封剂的用途。更具体地讲，所述大分子单体或其混合物或其制剂在人体内聚合成一种弹性凝胶，该弹性凝胶为生物相容性，并且降解成非毒性、生物相容的产物。此外，降解产物为水溶性，因此允许降解产物从人体作为废产物排除。
技术介绍
通常，组织粘合剂的关键需求是 (1)在使用时，粘合剂必须非常类似于未损伤组织的力学性质； (2)粘合剂应提供用于“基本”固定的足够粘性，并且有机会在强力凝固之前操作和重新定位； (3)在粘合剂固化中涉及的任何放热过程均应不伤害周围组织； (4)粘合剂不应对周围健康组织引起任何毒性反应，并且应尽可能地促进新组织再生； (5)粘合剂不应释放有害的降解产物； (6)粘合剂应降解，并且在其降解时应由新组织代替，同时最低程度地结疤；和 (7)任何降解产物不应在身体内积累，而应通过排泄或加入自然生物化学循环而自然消除。 在本领域人们已熟悉可用二异氰酸酯单体形成聚合物粘合剂。然而，很多市售的二异氰酸酯单体为显示毒性和过敏危险并且聚合成具有毒性降解产物(例如芳胺)的产物的小分子二异氰酸酯单体。因此，市售小分子二异氰酸酯单体不适合为人们用作体内粘合剂或密封剂。 新陈代谢可接受的多异氰酸酯单体描述于美国专利第4,829,099号。更具体地讲，该参考文献在化学式“I，优选”中描述了一种芳族异氰酸基苯甲酰基封端的单体，所述单体具有羟基乙酸残基和聚乙二醇残基。该参考文献指出，所得聚合物将最终降解成新陈代谢可接受的产物，包括对-氨基苯甲酸、聚乙二醇和羟基乙酸。虽然所得聚合物原则上能够降解成前述化合物，但我们相信只有羟基乙酸残基在体内水解，产生水溶性和水不溶性片段的混合物。水溶性片段将通过从身体排泄自然排除。然而，水不溶性片段不会自然排除，导致水不溶性片段在身体内不合乎需要地积累。 美国专利第6,210,441号描述了用市售小分子二异氰酸酯制备的聚酯-氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二异氰酸酯即甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(MDI)和1，6-己二异氰酸酯(HMDI)。然而，这些共聚物不适合用作外科粘合剂或密封剂，因为共聚物已经聚合，即已经固化，并且不会提供足够的操作和重新定位机会。另外，不能相信此类共聚物非常类似于未损伤组织的力学性质。 因此，为了提供操作和重新定位的机会，需要具有一种能够在体内聚合成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂。具体地讲，需要粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前填充体内空腔和空隙，穿透并适形于组织的间隙和孔隙。 此外，需要具有一种在体内聚合的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂，其中单体、其制剂及所产生的聚合物均为生物相容性。产生的聚合物也应可生物降解。 最后，所产生聚合物的降解产物应合乎需要地具有生物相容性和水溶性两种性质，以便降解产物从人体作为废产物完全排除。 专利技术概述 本专利技术描述了新型大分子单体或其混合物，其包括异氰酸基苯甲酰基(benzoyl isocyanate)末端部分和至少两个与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基相邻的水溶性聚合物的残基，所述聚合物具有80至10,000的分子量，从而在大分子单体中形成至少两个酯键。本专利技术也描述了一种制备此二异氰酸酯大分子单体的方法。 定义 除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语均具有本专利技术所属领域的技术人员普遍了解的相同含义。本文提到的所有专利和公布均通过引用结合到本文中。 本文所用“生物相容”是指一种材料一旦植入，就不会显著干扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢紊乱。 本文所用“可生物降解”和“可生物吸收”是指一种材料以不显著干扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢紊乱的方式自发和/或通过哺乳动物体分解成可消耗或消除的成分。 本文所用“水溶性聚合物”是指在环境条件(如体温)下在水中溶解形成透明溶液的聚合物。 本文所用“多异氰酸酯”是指具有两个或多个异氰酸酯基的化合物。 本文所用“氨基甲酸酯键”是指由氨基甲酸酯部分衍生并且具有含羰基的官能团的残基，其中羰基碳同时连接到醚氧和胺氮上 本文所用“脲键”是指由具有含羰基的官能团的部分衍生的残基，其中羰基碳连接到相同的胺氮单元上 专利技术详述 如上所述，能够在体内聚合成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂应使其施加到的组织湿润，在固化或凝固之前穿透并适形于组织的间隙和孔隙。此外，单体、其制剂及产生的聚合物应为生物相容性。 本文所述的单体及其制剂适于体内应用，因为所述单体、其制剂及产生的聚合物均不在人体内代谢成毒性产物。 此外，单体及其制剂在与水或体液接触时聚合成生物相容的聚合物。然后，生物相容的聚合物在体内降解成为生物相容和水溶性的降解产物，降解产物随后从人体作为废产物排除。 所述单体及其制剂具有多种医疗用途，并且可用于很多类型的外科，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科。 例如，所述单体及其制剂可作为体内外科粘合剂用于矫形手术，如前十字韧带修复、半月板撕裂修复(或作为水凝胶替代半月板)、后囊膜重建、旋转套修复，也可用作骨粘合剂。也可作为粘合剂用于肺减容、膜片固定(patch fixation)、皮下组织修复和主动脉解剖(aorticdissection)。它尤其可作为胃粘合剂用于胃减容，作为网固定粘合剂用于疝修补(hernia repair)、引流固定(drain fixation)、瓣连接(valveattachment)、防粘膜的连接、组织与组织(例如，合成或生物组织支架与组织、生物工程组织与组织)的连接、组织与装置(例如，网、夹，薄膜)的连接以及装置与装置的连接。 第二，可将单体及其制剂用于皮下组织修复和血清肿预防手术，如乳房切除术、乳房再造和增大、整形性或整容性腹部整形术及吸脂术、整容术、对肥胖病人进行的剖腹产术和子宫切除术、对大腿部位进行的矫形外科手术、切口疝修复、脂肪瘤切除、外伤性损害、瘘疗、移植固定和神经修复。 第三，可将单体及其制剂作为密封剂用于连接和密封硬脑膜修补产品(dural patch product)、胆管、肝床胆漏、膀胱漏、骨移植、烧伤移植敷料和液体封闭敷料。可将其作为密封剂涂覆于组织、装置和组织-装置界面上，也可用作硬脑膜-颅密封剂、硬脑膜-脊柱密封剂、心脏/外周血管密封剂、GI密封剂(例如，食道、肠、大型器官、胰、胃和胃溃疡)、肺密封剂、软器官密封剂(例如肝、脾、胰)、骨蜡替代品、瘤密封剂、钉(staple)/胶组合、密封剂/止血器组合、尿道密封剂。它可用于多种手术，包括但不限于，胃旁路术、实质性脏器切除术、气管切开术、溃疡性结肠憩室病、前列腺根除术、窦再造、胸骨切开术、胆总管十二指肠吻合术和胆囊(肝)床密封及胆囊切除术。 第四，可将单体及其制剂作为填料或尿道周填充剂用于多种手术，包括但不限于整形和整容外科中的死空间去除(例如，整形/整容/修复、面/面部缺陷或填隙)、尿失禁和其他妇科手术、肛裂/肛瘘、导管注入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的多异氰酸酯大分子单体或大分子单体混合物：　＊＊＊　其中ｆ为２或更大；“ａ”为０或１；并且当“ａ”为１至５时，Ｒ↓［１］为　＊＊＊　（Ｒ↓［１］）　其中Ｒ↓［１］的亚乙氧基部分可为线形或支化，并且ｃ可为１至１００；Ｒ↓［２］为　－Ｒ↓［３］－Ｒ↓［４］－Ｒ↓［３］－　（Ｒ↓［２］）　其中Ｒ↓［３］为水溶性聚合物的线形或支化残基，所述残基能够形成连接到Ｒ↓［４］的酯键，并且（ｉ）在“ａ”为０时，与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基一起形成酯键，或者（ｉｉ）在“ａ”为１或更大时，形成连接到Ｒ↓［１］的氨基甲酸酯键；并且Ｒ↓［４］为能够具有两个或多个羧酸酯端基的线形或支化有机残基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BD费茨，M朱斯图斯，CM韦斯特戈姆，
申请(专利权)人：伊西康公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]