水溶性铁碳水化合物复合体、其制备以及包含其的药物制造技术

水溶性铁碳水化合物复合体，其可以由铁（Ⅲ）盐的水溶液和用次氯酸盐水溶液在碱性范围内的ｐＨ值下对一种或多种麦芽糖糊精进行氧化所获得的产物的水溶液获得，其中，当使用一种麦芽糖糊精时，其右旋糖当量为５至２０，并且当使用一些麦芽糖糊精的混合物时，该混合物的右旋糖当量为５至２０并且该混合物所包含的各麦芽糖糊精的右旋糖当量为２至４０。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适用于治疗缺铁性贫血的水溶性铁碳水化合物复合体、其制备方法、包含其的药物以及其用于预防或治疗缺铁性贫血的应用。该药物尤其是适用于胃肠外应用。
技术介绍
可以通过使用包含铁的药物来治疗或预防性治疗缺铁性贫血。在这一方面，铁碳水化合物复合体的应用是已知的。水溶性氢氧化铁(III)蔗糖复合体是一种被频繁和成功应用的制剂(Danielson，Salmonson，Derendorf，Geisser，Drug Res.，第46卷615-621，1996)。在现有技术中，还已知对于胃肠外应用而言，可以使用铁葡聚糖复合体以及以支链淀粉为基础的复合体(WO02/46241)，其是难以获得的并且必需在压力和高温下进行制备并且涉及氢化步骤。对于口服应用而言，还已知一些其它铁碳水化合物复合体。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一种尤其可用于胃肠外应用的并且可以比较容易地进行灭菌的铁制剂；已知的以蔗糖或葡聚糖为基础的可胃肠外应用的制剂仅仅在最高至100℃的温度下稳定，其使得灭菌困难。此外，本专利技术所提供的制剂应当具有降低的毒性并且应当避免葡聚糖可能诱导的危险的过敏性休克。该所提供的制剂还应当具有高复合体稳定性，以使得可以使用高施用剂量或以高施用速度进行应用。此外，该铁制剂应当可以从易于获得的起始产品不太费力气地产生。根据本专利技术，可以通过提供以麦芽糖糊精的氧化产物为基础的铁(III)碳水化合物复合体来解决这一问题。因此，本专利技术的目标是形成一种可以用碱性pH值例如8至12的pH的次氯酸盐水溶液由铁(III)盐的水溶液和一种或多种麦芽糖糊精氧化产物的水溶液获得的水溶性铁碳水化合物复合体，其中当应用一种麦芽糖糊精时，其右旋糖当量为5至20，并且当使用一些麦芽糖糊精的混合物时，该混合物的右旋糖当量为5至20并且包含于该混合物中的各个麦芽糖糊精的右旋糖当量为2至40。本专利技术另一个主题是一种制备本专利技术铁碳水化合物复合体的方法，其中用次氯酸盐水溶液在碱性pH值下例如8-12的pH下在水溶液中将一种或多种麦芽糖糊精氧化并将所得的溶液与一种铁(III)盐水溶液反应，其中，当使用一种麦芽糖糊精时，其右旋糖当量为5至20，并且当使用一些麦芽糖糊精的混合物时，该混合物的右旋糖当量为5至20并且该混合物中所包含的各麦芽糖糊精的右旋糖当量为2至40。可以使用的麦芽糖糊精是易于获得的起始产物并且其可以通过商业途径获得。为了制备本专利技术复合体的配体，将麦芽糖糊精用次氯酸盐溶液在水溶液中氧化。适宜的实例有碱金属次氯酸盐溶液如次氯酸钠溶液。可以使用可以通过商业途径获得的溶液。以活性氯的形式来进行计算，所说次氯酸盐溶液的浓度可以为例如至少13％重量，优选为13至16％重量的数量级。该溶液的使用量优选地是使每分子麦芽糖糊精一种醛基的约80至100％，优选约90％被氧化。以这种方式，将由该麦芽糖分子的葡萄糖含量所造成的还原性降低至约20％或更低，优选将其降至10％或更低。该氧化是在一种碱性溶液，例如pH为8至12，例如9至11的溶液中进行的。作为一个实例，该氧化可以在15至40℃，优选25至35℃的温度下进行。反应时间为例如10分钟至4小时，例如1至1.5小时。用这种所述方法可以将加入的麦芽糖糊精的解聚程度保持在最小的程度上。仅在理论上假设该氧化主要发生在麦芽糖糊精分子的末端醛基(分别为缩醛或半缩醛基)上。其还可以催化麦芽糖糊精的该氧化反应。为此，加入溴化物离子是适宜的，例如其可以为碱金属溴化物，例如溴化钠的形式。溴化物的加入量并不关键。使其加入量尽可能低以得到一种可以容易地进行纯化的最终产品(Fe-复合体)。催化数量就足够了。如上所述的那样，尽管可以加入溴化物，但不是必需加入溴化物。此外，例如还可以使用其它氧化系统如例如已知的三元氧化系统次氯酸盐/碱金属溴化物/2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)来进行麦芽糖糊精的氧化。用碱金属溴化物或该三元TEMPO系统催化下氧化麦芽糖糊精的方法在例如Thaburet等人，Carbohydrate Research330(2001)21-29中进行了描述，该所述方法可用于本专利技术。为了制备本专利技术的复合体，可以将所获得的被氧化的麦芽糖糊精在水溶液中与铁(III)盐进行反应，为此，可以将被氧化的麦芽糖糊精分离出来并将其重新溶解；但是，其还可以直接用所得的被氧化的麦芽糖糊精的水溶液来与水性铁(III)溶液进一步进行反应。可以用无机或有机酸的水溶性盐、或其混合物如卤化物，例如氯化物和溴化物或硫酸盐作为铁(III)盐。优选地使用生理学上可接受的盐。尤其优选使用氯化铁(III)的水溶液。已经发现，存在氯化物离子有助于该复合体的形成。所说的氯化物离子可以例如以水溶性氯化物如碱金属氯化物例如氯化钠、氯化钾或氯化铵的形式被使用。如所速的那样，所说的铁(III)优选地是以氯化物的形式被使用的。例如，可以将被氧化的麦芽糖糊精的水溶液与铁(III)盐的水溶液混合以进行该反应。在这里，其优选地以在将被氧化的麦芽糖糊精和铁(III)盐的混合物在混合期间和混合后的瞬间，其pH首先为强酸性或足够低从而使得不会发生铁(III)盐的水解的方式来进行，所说的pH为例如2或更低，从而避免产生不希望出现的氢氧化铁沉淀。一般而言，如果使用氯化铁(III)的话，不一定需要加入酸，这是因为氯化铁(III)的水溶液本身可以具有足够的酸性。就在混合后，其pH值可以升至例如等于或大于5，例如最高至11、12、13或14的数量级。其pH值优选地缓慢增加或者逐渐增加，例如，其可以通过先加入弱碱，例如最高至约3的pH然后进一步用强碱对其进行中和来实现pH的逐步增加。弱碱的实例有碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐，如碳酸钠和碳酸钾或碳酸氢钠和碳酸氢钾，或氨水。强碱的实例有碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁。可以通过加热来改善该反应，例如可以使用15℃至最高至沸点温度的数量级范围内的温度。优选地逐渐升高温度。因此，例如可以首先加热至约15至70℃，然后将温度逐渐升至沸点。反应时间为例如15分钟至最高至几小时的数量级，例如20分钟至4小时，如25至70分钟，例如30至60分钟。该反应可以在弱酸性范围内进行，例如可以在5至6的数量级的pH范围内进行。已经发现，为此，有用但不是必需地是，可以在该复合体形成过程中将pH值升至较高的值，其可最高至11、12、13或14。为了使反应完全，然后可以通过加入酸来降低pH值，例如将pH降至所述的数量级5至6。可以使用无机酸或有机酸或其混合物，尤其是氢卤酸如分别为氯化氢或水性盐酸。如上所述的那样，通常可以通过加热来改善所说复合体的形成。因此，例如在本专利技术优选的实施方案中，在反应期间pH值升至至少5和5以上至最高至11或14，例如其可以首先在15至70℃数量级的较低温度，如40至60℃，例如约50℃下进行，其后，其pH值降至至少5的数量级的值并且其温度逐渐升至高于50℃至最高至沸点。反应时间可以为15分钟至最高至几小时的数量级并且其可以根据反应温度而变化。如果该过程是在高于5的中间pH值下进行的，则在增加的pH值下，例如在最高至70℃的温度下，其可以例如进行15至70分钟，例如30至60分钟，其后，在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·盖泽尔，E·菲利普，W·里希勒，
申请(专利权)人：维福国际股份公司，
类型：发明
国别省市：