CD23结合剂制造技术

ＣＤ２３结合剂可用于治疗炎症性，自身免疫或变态反应性疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于治疗炎症性，自身免疫或变态反应性疾病的特殊的结合剂。CD(FCεRII)是一种C-凝集素家族的II型分子，该家族还包括淋巴细胞归巢(homing)受体(MEL-14)和内皮白细胞粘附分子-1(ELAM-1)。它是对IgE具有低的亲和性的受体。在人类，多种类型的造血细胞在它们的表面表达CD23，包括滤泡树状细胞，B细胞，T细胞和巨噬细胞。CD23分子还被发现以可溶的形式存在于生物体液中。可溶性CD23(sCD23)分子通过对跨膜受体的蛋白酶酶切产生。CD23具有多效活性，包括介导细胞粘附，调节IgE和组胺的释放，从编程性细胞死亡中挽救B细胞，调节髓样细胞的生长。这些功能性活性通过与细胞相关的CD23或sCD23的特异性配体结合来介导，后者以类似于细胞因子的方式起作用(Conard，D.H免疫学年鉴(Annu RevImmunol 8，623-645 1990)；Delespesse，G.等，高级免疫学49，149-191(1991)；Bonnefby，J.Y.等，免疫学最新进展(Curr OpinImmunol)5, 944-947(1933))。在许多炎症性疾病中观察到CD23的表达增加。在慢性滑膜炎的病人的滑液活组织检查中已鉴定出CD23，在类风湿关节炎病人的血清和滑液中可测量出超过正常范围的浓度的sCD23。(Bansal，A.S.，Oliver，W.Marsh，M.N.Pumphrey，R.S.和Wilson，P.B.，免疫学79，285-289(1973)；Hellen，E.A.，Rowlands，D.C.，Hansel，T.T.，Kitas，G.D.，和Crocker，J.J.，临床病理学44，293-296(1991)；Chomarat，P.，Brioloay，J.，Banchereau，J.，和Miossec，D.，关节炎和风湿病(ArthritisRheum)86，234-242(1993)；Bansal，A.，等，临床实验免疫学89，452-455(1992)；Rezonzew，R.，和Newkirk，M.M.，临床免疫病理学71，156-163(1994)。此外，类风湿关节炎病人的血清中的sCD23水平与疾病的状况有关，与血清类风湿因子相关(Bansal，A.S.，等，临床实验类风湿病学12，281-285(1994))。促炎症细胞因子看来在类风湿性关节炎中尤为重要。并已认为TNF-α和IL-1β在损伤患关节炎的关节中起着重要的作用(Brennan，F.M.，Chantry，D.，Jackson，A.，Maini，R.和Feldman，M.，柳叶刀2，244-247(1989)；Brennan，F.M.，Maini，R.M.和Feldman M.，英国风湿病学杂志31，293-298(1992))。还认为CD23-CD21的相互作用可能在调控IgE产生中起作用(Flores-Romo L等，科学261 1038-1041(1993)；Aubry等，自然358，505-507(1992))。CD11b和CD11c是参与许多细胞与细胞和细胞与基质相互作用的粘附分子。CD11b/CD18和CD11c/CD18(分别为CD11b与CD18的结合，CD11c与CD18的结合)被报道结合许多配体，包括CD54，纤维蛋白原，因子X，LPS，伴刀豆球蛋白A和酵母聚糖(Springer，T.A.，自然346，425-434(1990))。然而这些结合分子的作用不完全清楚。CD11b/CD18和CD11c/CD18也被分别称为MAC-1和p150，95。它们是β2整合蛋白家族的成员(有时称为Leu-CAM，即白细胞粘附分子)。该家族还包括它的成员中的LFA-1(也称为CD11a/CD18)。EP 0205405声称公开了与人免疫球蛋白E结合因子(IgE-BF)交叉反应的IgE(FCεR)的淋巴细胞受体的单克隆抗体，和它的衍生物。WO 93/04173声称公开了一种多肽，该多肽能与FCEL(低亲和性IgE受体FCεRII)或FCEH(高亲和性受体FCεRI)之一结合，但基本上不能与其它的FCEL或FCEH结合。变态性疾病的治疗被断定与FCEL或FCEH特异性多肽有关(前提是FCEH特异性多肽不能与FCEH交联及诱导组胺释放)。EP 0269728声称公开了人淋巴细胞IgE受体的单克隆抗体。EP 0259585声称公开了识别人B淋巴细胞上的IgE表面受体的单克隆抗体。WO 93/02108声称公开了用于治疗用途的灵长目来源的(primatised)抗体。本专利技术人惊奇地发现CD23的结合剂可用于治疗或预防各种疾病，尤其是治疗或预防关节炎。早在本专利技术之前，没有证据支持该用途，尽管公开了大量讨论CD23的文献。根据本专利技术，提供了用于治疗或预防炎症性，自身免疫或变态反应性疾病的CD23结合剂。该结合可通过阻断CD23与和它结合的配体的相互作用来发挥作用。体外分析，例如放射免疫分析可用来研究这一阻断效果。结合剂可为分离形式或作为药物组合物的一部分，所需要的是它为无菌形式，通常来说CD23特异性的结合剂可用于治疗/预防所公开的疾病中。本专利技术人还证实了在本专利技术范围内的结合剂在体内治疗或预防炎症性或自身免疫疾病中起作用。尽管长期对其特征和原因进行研究，在许多这些疾病难以或不可能进行有效治疗的条件下，这个发现非常重要。这尤其对于通常在中年对人造成损伤，并可致使他们过早地放弃工作的关节炎是这样。对关节炎的有效治疗已成为许多研究人员长期不变的目标。优选的结合剂包括抗体，其片段或包括抗体或其片段的人工构建物或设计用来模拟抗体或其片段的结合的人工构建物。这些结合剂已被Dougall等在Tibtech 12，372-379(1994)中讨论。它们包括完全抗体，F(ab′)2片段，Fab片段，Fv片段，ScFv片段，其它片段，CDR肽和模拟物。这些可被本领域技术人员获得/制备。例如，可用酶消化来获得F(ab′)2和Fab片段(通过分别让IgG分子进行胃蛋白酶或木瓜蛋白酶酶解)。下面描述中的“抗体”的范围应被认为包括上述所有的可能性。可使用重组抗体。抗体可以是人源化的，或嵌合的。人源化抗体的一般制备被公开在EP-A-0239400中，其中CDRs来自不同于抗体可变区框架的种类。CDRs可来自于大鼠或小鼠单克隆抗体。变化的抗体的可变区和恒定区的框架可来自人抗体。当被施用于人时，这一来自人的抗体引发了与由人抗大鼠或小鼠抗体的免疫应答微不足道的免疫应答。可替换地，抗体可为嵌合抗体，例如为WO 86/01533中描述的那种类型。根据WO 86/01533的嵌合抗体包含一个抗原结合区和一个非免疫球蛋白区。抗原结合区为抗体轻链可变区或重链可变区。通常，嵌合抗体包含轻链和重链可变区。在C-末端，非免疫球蛋白区与抗原结合区融合。非免疫球蛋白区通常为非免疫球蛋白蛋白质，并且可为酶区域，该区域来自具有已知结合特异性的蛋白质，来自蛋白毒素或来自由基因表达的任何蛋白质。嵌合抗体的两个区可借助于可酶解的接头序列相连。抗体可为人IgG，例如IgG1，IgG2，IgG3，IgG4；IgM；IgA；IgE或带有大鼠或小鼠可变本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或预防炎症性，自身免疫或变态反应性疾病的ＣＤ２３的结合剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JYMP博纳富瓦，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]