式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ， 和与生理上容许的酸形成的盐及其立体异构体，其中取代基具有以下含义： Ｒ↑［１］：Ｈ，Ｃ↓［１－４］－烷基； Ｒ↑［２］：Ｈ，Ｃ↓［１－４］－烷基，苯基，苯基－Ｃ↓［１－４］－亚烷基，Ｒ↑［１８］Ｏ－ＣＨ↓［２］－，Ｒ↑［１８］－ＣＯ－，Ｒ↑［１８］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－，Ｒ↑［１８］Ｏ－ＣＯ－ＣＯ－，Ｒ↑［１８］－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯ－（其中Ｒ↑［１８］是Ｈ，Ｃ↓［１－４］－烷基，苯基－Ｃ↓［１－４］－亚烷基，或苯基），或ＣＦ↓［３］－ＣＯ－，Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］－ＣＯ－或Ｃ↓［１－４］－烷基－Ｏ－ＣＯ－， Ａ：＊＊＊ 其中取代基具有以下含义： ｍ：０或１， ｎ：１，２，３，或４， Ｒ↑［３］：Ｈ，Ｃ↓［１－１２］－烷基，芳基－Ｃ↓［１－４］－亚烷基，Ｒ↑［１９］ＯＯＣ－Ｃ↓［１－６］－亚烷基（Ｒ↑［１９］＝Ｈ，Ｃ↓［１－４］－烷基，苄基），ＨＯ↓［３］Ｓ－Ｃ↓［１－３］－亚烷基，Ｃ↓［１－１２］－烷基－ＣＯ－，芳基－ＣＯ－，芳基－Ｃ↓［１－４］－亚烷基－ＣＯ－，Ｒ↑［１９］ＯＯＣ－Ｃ↓［１－６］－亚烷基－ＣＯ－，ＨＯ↓［３］Ｓ－Ｃ↓［１－３］－亚烷基－ＣＯ－，Ｃ↓［１－７］－烷基－ＯＯＣ－，苄基－ＯＯＣ－，或 Ｒ↑［２０］Ｒ↑［２１］Ｎ－ＣＯ－（Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］相同或不同，并且为Ｈ，Ｃ↓［１－６］－烷基，芳基，芳基－Ｃ↓［１－４］－亚烷基，Ｒ↑［１９］ＯＯＣ－Ｃ↓［１－４］－亚烷基和Ｒ↑［１９］－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－４］－亚烷基，其中Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］也可一起是基团－（ＣＨ↓［２］）↓［３－６］－），或Ｒ↑［１９］－Ｏ－， Ｒ↑［４］：Ｈ，Ｃ↓［１－１２］－烷基，芳基－Ｃ↓［１－４］－亚烷基或Ｒ↑［１９］ＯＯＣ－Ｃ↓［１－４］－亚烷基（Ｒ↑［１９］＝Ｈ，Ｃ↓［１－４］－烷基，苄基）， Ｒ↑［５］：Ｈ，Ｃ↓［１－４］－烷基或苄基， Ｒ↑［６］：Ｃ↓［３－８］－环烷基，其中脂环可以具有多至４个Ｃ↓［１－４］－烷基和／或ＣＨ↓［３］Ｏ基，并且一个或多个亚甲基可被－Ｏ－，－Ｓ－或Ｎ－Ｃ↓［１－４］－烷基取代， 可被多至３个相同或不同选自Ｃ↓［１－４］－烷基，ＣＦ↓［３］－，Ｃ↓［１－４］－烷氧基，Ｆ－或Ｃｌ－的基团取代的苯基， Ｒ↑［２５］Ｒ↑［２６］ＣＨ－，其中Ｒ↑［２５］是Ｃ↓［１－６］－烷基和Ｒ↑［２６］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］－烷基， 金刚烷基，降冰片烷基，１－萘烷基，１－１，２，３，４－四氢化萘基，２－１，２，３，４－四氢化萘基，１－２，３－…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的碳环和杂环脒类，其制备方法及其作为凝血酶抑制剂的用途。凝血酶属于一类丝氨酸蛋白酶，并且作为末端酶在血液凝聚级联中起重要作用。内源性和外源性凝聚级联经过几次放大阶段从凝血酶原产生凝血酶。继而凝血酶催化的产生血纤蛋白的血纤蛋白原裂解引发了血液凝聚和血小板聚集，并且这种作用本身由于血小板因子3和凝聚因子XIII及整个系列高活性介体的结合而增强了凝血酶形成。凝血酶的形成和作用对于白的、动脉的和红的、静脉的凝血酶的产生都是重要的，因此，这是药物的特别有效攻击点。与肝素相比，凝血酶抑制剂不依赖于辅因子能完全同时抑制自由凝血酶的作用和结合血小板的作用。凝血酶抑制剂能防止经皮透照冠状血管成形术(PTCA)和松解术后急性阶段血栓栓塞的突发并且在体外循环(人工心-肺机，血液透析)中作为抗凝聚剂。通常凝血酶抑制剂还可用于预防凝血，例如外科手术后凝血。已知，合成的精氨酸衍生物通过与活性蛋白酶凝血酶的丝氨酸残基相互作用影响凝血酶的酶活性。已经证明以Phe-Pro-Arg为基础的肽(其中N末端氨基酸为D形式)是特别有用的。已经公开D-Phe-Pro-Arg异丙酯作为竞争凝血酶抑制剂(C.Mattson等人，Folia Haematol，109(1983)43-51)。C-末端精氨酸衍生为醛导致抑制效果的提高。因此已经描述了大量精氨酸酶(arginal)能以半缩醛形式结合“活性”丝氨酸的羟基(EP185 390，479 489，526 877，542 525；WO93/15756，93/18060)。同样，通过与丝氨酸的相互作用可以解释肽酮类，氟化烷基酮类和酮酯类，硼酸衍生物，磷酸酯和α-酮基甲酰胺类的凝血酶抑制活性(EP118 280，195 212，362 002，364 344，410 411，471 651，589 741，293 881，503203，504 064，530 167；WO92/07869，94/08941)。DE 31 08 810和WO93/11152描述了ω-氨基烷基胍二肽。J.Oleksyszyn等人，在药物化学杂志(J.Med.Chem.)37(1994)226-231中描述的4-脒基苯基甘氨酸膦酸二苯基酯是对其它丝氨酸蛋白酶选择性不足的不可逆凝血酶抑制剂。WO94/29336和WO95/23609描述了作为凝血酶抑制剂的苄基脒类。本专利技术涉及式I化合物 和其与生理上容许的酸形成的盐及其立体异构体，其中取代基具有以下含义R1H，C1-4-烷基；R2H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基；R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-，其中R18是H，C1-4-烷基，苯基-C1-4-亚烷基，或苯基，或CF3-CO-，C2F5-CO-或C1-4-烷基-O-CO-， 其中取代基具有以下含义m0或1，n1，2，3，或4，R3H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-12-亚烷基-CO-，芳基-CO-，芳基-C1-4-亚烷基-CO-，R19OOC-C1-6-亚烷基-CO-，HO3S-C1-3-亚烷基-CO-，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同，并且为H，C1-6-烷基，芳基芳基-C1-4-亚烷基-，R19OOC-C1-4-亚烷基-，和R19-NH-CO-C1-4-亚烷基-，其中R20和R21也可一起是基团-(CH2)3-6-)，或R19-O-,R4H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，或R19OOC-C1-4-亚烷基-(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，R5H，C1-4-烷基或苄基，R6C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O，并且一个或多个亚甲基可被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，可被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3-，C1-4-烷氧基，F-或Cl-基团取代的苯基，R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基和R26是H或C1-6-烷基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，苯基-CH(CH2-CH2-OR19)-，C14-烷基-C≡C-，芳基-C≡C-，(CH3)3Si-，R19-S-CH2-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H，C1-4-烷基，苯基，苄基或C1-4-烷基-CO-，R23是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基，苯基或苄基及R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基，，苯基或苄基，R7H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R19NH-CO-C1-4-亚烷基，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-，HO3S-C1-4-亚烷基-CO-，5-(1H)-四唑基-CH2-或(R19O)2-OP-CH2-或天然或非天然胆汁酸的酰基，R8被1-3个相同或不同选自F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-取代的苯基，C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，C5-8-环烷基，或可被1-3个F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-取代的苯基，R26是H或R25定义之-，R22O-CH2-，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，C1-4-烷基-C≡C-，芳基-C≡C-，(CH3)3Si-或在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，R9H，C1-4-烷基，芳基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位所有环位上的取代基) 或 其中取代基R10，R11和R12，和p，q，r和Y具有以下含义p0或1q1或2r1，2，3，4或5Y亚甲基，亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基，氧或C1-4-烷氧基，-CH2-S-，-CH2-SO-，-CH2-O，-CH＝CH-或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中CH2基可被-O-，-S-或-SO-取代，R10H，C1-4-烷基或苯基，R11H，C1-4-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，R12H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基， 其中取代基具有以下含义R13，R14和R15可以相同或不同，并且是H，NO2，F，Cl，Br，I，C3-6-环烷基，R30-O-，R30OOC-，R30-NH-，R30-CO-NH-，其中R30是H，C1-6-烷基，C3-6-环烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：HJ·别姆，H·W·霍夫肯，W·霍恩伯格，S·考泽，H·马克，T·菲佛，W·采茨，T·切尔科，
申请(专利权)人：艾伯特有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：
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