本发明专利技术公开了新的具有ＨＣＶ蛋白酶抑制活性的大环化合物以及制备这些化合物的方法。在另一实施方案中，本发明专利技术公开了包括所述大环化合物的药用组合物以及使用它们治疗与ＨＣＶ蛋白酶有关疾病的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂，包含一种或多种这样的抑制剂的药用组合物、制备这样的抑制剂的方法和使用这样的抑制剂治疗丙型肝炎和相关疾病的方法。本专利技术尤其公开了作为HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的新的大环化合物。本文公开的内容与2000年4月5日提交的待审专利申请顺序号＿＿的内容有关。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)为一种(+)-有义单链RNA病毒，它作为主要病原体涉及非甲非乙型肝炎(NANBH)，尤其是与血液相关的NANBH(BB-NANBH)(参见国际专利申请公布号WO 89/04669和欧洲专利申请公布号EP 381 216)。NANBH区别于其它类型的病毒诱发的肝病，例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和埃-巴二氏病毒(EBV)，也区别于其它形式的肝病，例如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬变。最近，多肽加工和病毒复制所必需的HCV蛋白酶已被鉴定，克隆和表达(参见例如美国专利号5,712,145)。这种约3000个氨基酸的多蛋白含有自氨基末端至羧基末端的核壳蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)以及几种非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3为约68kda的蛋白，由HCV基因组的约1893个核苷酸编码，并且具有2个不同的结构域(a)由约200个N-末端氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶结构域；和(b)在蛋白C-末端的RNA依赖性ATP酶结构域。由于蛋白质序列、整体三维结构和催化机制的相似性，NS3蛋白酶被认为是胰凝乳蛋白酶家族的一个成员。其它类似胰凝乳蛋白酶的酶为弹性蛋白酶、Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、血纤蛋白溶酶、尿激酶、tPA和PSA。HCVNS3丝氨酸蛋白酶担负在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接点的多肽(多蛋白)的蛋白酶解，因此在病毒复制期间负责生成四种病毒蛋白。HCV NS3丝氨酸蛋白酶已被作为抗病毒化学治疗学的具有吸引力的靶标。已经测定NS4a蛋白(约6kda的多肽)为NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。经NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶进行的NS3/NS4a接点的自动切割在分子内(即顺式)发生，同时其它的切割位点在分子间(即反式)进行。HCV蛋白酶的天然切割位点的分析揭示在P1存在半胱氨酸，在P1’存在丝氨酸，并且这些残基在NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接点中严格保守。NS3/NS4a接点在P1包含苏氨酸，在P1’包含丝氨酸。假设NS3/NS4a上的Cys→Thr取代以解释该接点需要顺式而不是反式加工。参见例如Pizzi等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)91888-892，Failla等(1996)Folding & Design 135-42。NS3/NS4a切割位点也比其它的位点更耐受诱变。参见例如Kollykhalov等(1994)J.Virol.687525-7533。也已发现切割位点的上游区域的酸性残基需要有效的切割。参见例如Komoda等(1994)J.Virol.687351-7357。已报道的HCV蛋白酶抑制剂包括抗氧化剂(参见国际专利申请公布号WO 98/14181)、某些肽类和肽类似物(参见国际专利申请公布号WO 98/17679，Landro等(1997)Biochem.369340-9348，Ingallinella等(1998)Biochem.378906-8914，Llinàs-Brunet等(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.81713-1718)、基于70-氨基酸多肽水蛭蛋白酶抑制剂c的抑制剂(Martin等(1998)Biochem.3711459-11468，选自人胰分泌型胰蛋白酶抑制剂(hPSTI-C3)和小体所有组成成分(minibody repertoires)(MBip)的抑制剂亲和性(Dimasi等(1997)J.Virol，717461-7469)，cVHE2(“camelized”变体结构域抗体片段)(Martin等(1997)Protein Eng.10607-614)和α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)(Elzouki等)(1997)J.Hepat.2742-28)。设计用来选择性破坏丙型肝炎病毒RNA的核酶最近已被公开(参见Bio World Today 9(217)4(1998年11月10日))。也参考1998年4月30日公开的PCT公布号WO 98/17679(VertexPharmaceuyticals Incorporated)、1998年5月28日公开的WO 98/22496(F.Hoffmann-La Roche AG)和1999年2月18日公开的WO 99/07734(Boehringer Ingelheim Canada Ltd)。HCV已参与肝硬变且参与诱导肝细胞癌。目前患有HCV感染的患者预后是很差的。由于缺乏与HCV感染有关的免疫或者缓解，HCV感染比起其它形式的肝炎更难以治疗。目前数据表明硬变诊断后四年的生存率小于50％。据诊断患有定位可切除肝细胞癌的患者具有10-30％的五年生存率，而那些患有定位不可切除肝细胞癌的患者具有小于1％的五年生存率。参考A.Marchetti等Synlett，S1，1000-1002(1999)，其描述HCVNS3蛋白酶抑制剂的二环类似物的合成。其中所公开的化合物具有以下结构 也参考WO 00/09558(受让人Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日公开)，它公开了下式的肽衍生物 其中各元素在此定义。该系列的示例性化合物为 也参考WO 00/09543(受让人Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日公开)，它公开了下式的肽衍生物 其中各元素在此定义。该系列的示例性化合物为 丙型肝炎的目前疗法包括干扰素-α(INFα)以及用利巴韦林和干扰素进行的联合疗法。参见例如，Beremguer等(1998)proc.Assoc.Am.Physicians110(2)98-112。这些疗法的持续应答率低且多发生副作用。参见例如，Hoofnagle等(1997)N.Engl.J.Med.336347。目前，没有疫苗可用于HCV感染。2000年4月5日提交的待审专利申请，顺序号＿＿，公开了某些作为HCV蛋白酶的抑制剂的大环化合物以及含有所述化合物的药用组合物。丙型肝炎病毒感染需要新的治疗和疗法。因此，本专利技术一个目的是提供用于治疗或者预防或者改善丙型肝炎的一种或多种症状的化合物。在此另一个目的是提供治疗或者预防或者改善丙型肝炎的一种或多种症状的方法。本专利技术另一个目的是提供使用在此提供的化合物来调节丝氨酸蛋白酶，特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的方法。在此另一个目的是提供使用在此提供的化合物来调节HCV多肽的加工的方法。专利技术概述在本专利技术的许多实施方案中，提供一类新的大环HCV蛋白酶抑制剂，包含一种或多种所述化合物的药用组合物、制备包含一种或多种这样的化合物的药用制剂的方法、以及本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种大环化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体以及具有式Ⅰ所示通用结构的所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物：＊＊＊ 式Ⅰ其中：Ｅ、Ｘ和Ｙ可以独立存在或不存在，如果存在则独立选自以下部分：烷基、 芳基、烷基－芳基、杂烷基、杂芳基、芳基－杂芳基、烷基－杂芳基、环烷基、烷基醚、烷基－芳基醚、芳基醚、烷基氨基、芳基氨基、烷基－芳基氨基、烷基硫醚、烷基－芳基硫醚、芳基硫醚、烷基砜、烷基－芳基砜、芳基砜、烷基－烷基亚砜、烷基－芳基亚砜、烷基酰胺、烷基－芳基酰胺、芳基酰胺、烷基磺酰胺、烷基－芳基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、烷基－芳基脲、芳基脲、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸烷基－芳基酯、氨基甲酸芳基酯、烷基酰肼、烷基－芳基酰肼、烷基羟酰胺、烷基－芳基羟酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、芳基羰基、杂烷基羰基、杂芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基或它们的组合，条件是Ｅ、Ｘ和Ｙ还可以任选由下述部分取代：芳族、烷基、烷基－芳基、杂烷基、芳基－杂芳基、烷基－杂芳基、环烷基、烷基醚、烷基－芳基醚、烷基硫醚、烷基－芳基硫醚、烷基砜、烷基－芳基砜、烷基酰胺、烷基－芳基酰胺、烷基磺酰胺、烷基胺、烷基－芳基胺、烷基－芳基磺酰胺、烷基脲、烷基－芳基脲、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸烷基－芳基酯、卤素、羟基氨基、肼基甲酸烷基酯、肼基甲酸芳基酯；Ｒ↑［１］＝ＣＯＲ↑［５］或Ｂ（ＯＲ）↓［２］，其中Ｒ↑［５］＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［９］Ｎ↑［１０］、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、Ｃ↓［３］Ｆ↓［７］、ＣＦ↓［２］Ｒ↑［６］ 、Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［７］，其中Ｒ↑［７］＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ↑［８］、ＣＨＲ↑［９］Ｒ↑［１０］或ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［６］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立选自：Ｈ、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、ＣＨ（Ｒ↑［１’］）ＣＯＯＲ↑［１１］、ＣＨ（Ｒ↑［１’］）ＣＯＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＣＨ（Ｒ↑［１’］）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ↑［２’］）ＣＯＯＲ↑［１１］、ＣＨ（Ｒ↑［１’］）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ↑［２’］）ＣＯＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＣＨ（Ｒ↑［１’］）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ↑［２’］）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ↑［１’］）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ↑［２’］）ＣＯＮＨ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：S文卡特拉曼，KX陈，A阿拉萨潘，FG恩约罗格，VM基里亚瓦拉布汉，覃天佑，BA麦克基特里克，AJ普伦盖，VS马迪森，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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