本发明专利技术公开了新的具有ＨＣＶ蛋白酶抑制活性的大环化合物以及制备这些化合物的方法。在另一实施方案中，本发明专利技术公开了包括所述大环化合物的药用组合物以及使用它们治疗与ＨＣＶ蛋白酶有关疾病的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制剂，包含一 种或多种这样的抑制剂的药用组合物、制备这样的抑制剂的方法和 使用这样的抑制剂治疗丙型肝炎和相关疾病的方法。本专利技术尤其公 开了作为HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的新的大环化合物。 本文公开的内容与2000年4月5日提交的待审专利申请顺序号 的内容有关。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)为 一种(+)-有义单链RNA病毒，它作为主要 病原体涉及非曱非乙型肝炎(NANBH),尤其是与血液相关的NANBH (BB-NANBH)(参见国际专利申请公布号WO 89/04669和欧洲专利申 请公布号EP381 216)。 NANBH区别于其它类型的病毒诱发的肝病， 例如曱型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、 丁型肝炎病毒 (HDV)、巨细胞病毒(CMV)和埃-巴二氏病毒(EBV),也区别于其它形 式的肝病，例如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬变。最近，多肽加工和病毒复制所必需的HCV蛋白酶已被鉴定，克 隆和表达(参见例如美国专利号5,712,145)。这种约3000个氨基酸的 多蛋白含有自氨基末端至羧基末端的核壳蛋白(C)、包膜蛋白(E1和 E2)以及几种非结构蛋白(NS1、 2、 3、 4a、 5a和5b)。 NS3为约68 kda 的蛋白，由HCV基因组的约1893个核苷酸编码，并且具有2个不 同的结构域(a)由约200个N-末端氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶结构 域；和(b)在蛋白C-末端的RNA依赖性ATP酶结构域。由于蛋白质4序列、整体三维结构和催化机制的相似性，NS3蛋白酶被认为是胰 凝乳蛋白酶家族的一个成员。其它类似胰凝乳蛋白酶的酶为弹性蛋 白酶、Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、血纤蛋白溶酶、尿激酶、tPA 和PSA。 HCV NS3丝氨酸蛋白酶担负在NS3/NS4a、 NS4a/NS4b、 NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接点的多肽(多蛋白)的蛋白酶解，因此在病 毒复制期间负责生成四种病毒蛋白。HCV NS3丝氨酸蛋白酶已被作 为抗病毒化学治疗学的具有吸引力的靶标。已经测定NS4a蛋白(约6 kda的多肽)为NS3的丝氨酸蛋白酶活 性的辅因子。经NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶进行的NS3/NS4a接点的自 动切割在分子内(即顺式)发生，同时其它的切割位点在分子间(即反 式)进行。HCV蛋白酶的天然切割位点的分析揭示在Pl存在半胱氨酸，在 Pl，存在丝氨酸，并且这些残基在NS4a/NS4b、 NS4b/NS5a和 NS5a/NS5b接点中严格保守。NS3/NS4a接点在Pl包含苏氨酸，在 P1'包含丝氨酸。假设NS3/NS4a上的Cys — Thr取代以解释该接点需 要顺式而不是反式加工。参见例如Pizzi等(1994) Proc. Natl. Acad. Sci (TJSA) 91: 888-892， Failla等(1996) Folding & Design 1: 35-42。 NS3/NS4a切割位点也比其它的位点更耐受诱变。参见例如 Kollvkhalov等(1994) J. Virol. 68: 7525-7533。也已发现切割位点的上 游区域的酸性残基需要有效的切割。参见例如Komoda等(1994) JL Virol, 68:7351-7357。已报道的HCV蛋白酶抑制剂包括抗氧化剂(参见国际专利申 请公布号WO 98/14181)、某些肽类和肽类似物(参见国际专利申 请公布号 WO 98/17679 , Landro等(1997) Biochem. i^: 9340-9348， Ingallinella等(1998) Biochem. 12: 8906-8914, Llin&s-B匿et等(1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. & 1713-1718)、 基于70-氨基酸多肽水蛭蛋白酶抑制剂c的抑制剂(Martm等 (1998) Biochem. H: 11459-11468，选自人胰分泌型胰蛋白酶抑制 剂(hPSTI-C3)和小体所有组成成分(minibody repertoires) (MBip) 的抑制剂亲和性(Dimasi等(1997) J. Virol, Zi: 7461-7469), cVHE2 ("camelized"变体结构域抗体片段)(Martin等(1997) Protein E亂!^: 607-614)和ocl-抗胰凝乳蛋白酶(ACT) (Elzouki等)(l997) J. Hepat— 22: 42-28)。设计用来选择性破坏丙型肝炎病毒RNA的核酶最近已被 》MK耒见,BmWofld Todav 7、: 4门998年"月10曰》。也参考1998年4月30日公开的PCT公布号WO 98/17679 (Vertex Ph腿aceuyticals Incorporated)、 1998年5月28日公开的WO 98/22496 (F. Hoffinam-La Roche AG)和1999年2月18日公开的WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim Canada Ltd)。HCV已参与肝硬变且参与诱导肝细胞癌。目前患有HCV感染的 患者预后是很差的。由于缺乏与HCV感染有关的免疫或者緩解，HCV 感染比起其它形式的肝炎更难以治疗。目前数据表明硬变诊断后四年 的生存率小于50%。据诊断患有定位可切除肝细胞癌的患者具有10-30%的五年生存率，而那些患有定位不可切除肝细胞癌的患者具有小 于1%的五年生存率。参考A. Marchetti等Synlett, SI, 1000-1002 (1999)，其描述HCV NS3蛋白酶抑制剂的二环类似物的合成。其中所公开的化合物具有以 下结构也参考WO 00/09558(受让人Boehringer Ingelheim Limited; 2000 年2月24日公开)，它公开了下式的肽衍生物也参考WO 00/09543(受让人Boehringer Ingelheim Limited; 2000年2月24日公开)，它公开了下式的肽衍生物:R3其中各元素在此定义。该系列的示例性化合物为:丙型肝炎的目前疗法包括干扰素-cc(INFa)以及用利巴韦林和干 扰素进行的联合疗法。参见例如，Beremguer等(1998) Proc. Assoc. AmPhvsic画110(2):98-112。这些疗法的持续应答率低且多发生副作用。 参见例如，Hoofiiagle等(簡)N EngL .T. Med. 336: 347。目前，没有 疫苗可用于HCV感染。2000年4月5日提交的待审专利申请，顺序号_，公开了某些作为HCV蛋白酶的抑制剂的大环化合物以及含有所述化合物的 药用组合物。丙型肝炎病毒感染需要新的治疗和疗法。因此，本专利技术一个目的 是提供用于治疗或者预防或者改善丙型肝炎的一种或多种症状的化 合物。在此另一个目的是提供治疗或者预防或者改善丙型肝炎的一种 或多种症状的方法。本专利技术另 一个目的是提供使用在此提供的化合物来调节丝氨酸 蛋白酶，特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种人巨细胞病毒ＵＬ４９基因抗原肽，其特征在于该抗原肽具有如ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１所示的氨基酸序列。一种表现出ＨＣＶ蛋白酶抑制活性的化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体，以及所述化合物的药学上可接受的盐或 溶剂合物，所述化合物选自具有下示结构的化合物： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：S文卡特拉曼，KX陈，A阿拉萨潘，FG恩约罗格，VM基里亚瓦拉布汉，覃天佑，BA麦克基特里克，AJ普伦盖，VS马迪森，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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