包含红细胞生成素的稳定的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种用ＰＶＰ稳定的新型的稳定红细胞生成素（ＥＰＯ）药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定的包含红细胞生成素(EPO)的新型药物组合物。EPO是一种控制哺乳动物红细胞形成的糖蛋白激素。其可以作为骨髓中的红细胞系祖细胞的生长和/或分化因子并且可以使其增殖和分化成红细胞。
技术介绍
天然存在的人EPO是由肾产生的并且是刺激血红细胞产生的体液血浆因子。其刺激骨髓中定向红细胞系祖细胞的分裂和分化。(Goldwasseret等人，J.Biol.Chem.，249，4202-4211，1974，Sherwoodet等人，Endocrinology，103，866-870，1978)。其是在成人的肾(Sherwood等人，Endocrinology，103，866-870，1978)和胎儿的肝(Zanjani等人，J.Lab.Clin.Med.，89，640-644，1977)中产生的。将EPO的药物组合物给药于生物体可以刺激和/或加速红细胞的产生。EPO的药物组合物被用来治疗慢性肾衰、癌症化疗继发的贫血和与人免疫缺陷病毒感染的齐多夫定治疗有关的贫血及其它类型的贫血(Danna等人，临床应用中的红细胞生成素-国际展望。纽约，NYMarcel Dekker；301-324，1990；Eschbach in sod.，N.England J.of Med.，316，2，73-78，1987；Krane，Henry Ford Hosp.Med.J.，31，3，177-181，1983)。人EPO基因在哺乳动物细胞中表达的产物——重组EPO被用于EPO药物组合物中(EP 148605，EP 205564，EP 255231)。在现有技术中还对一些EPO类似物和衍生物进行了描述EP 640619、EP 668351、WO9412650、EP 1064951、WO 0232957、WO 9533057、US 5916773、WO09902710、US 5580853、US 5747446、US 5919758和US 6107272。在EP 178665、EP 178576、US 5661125、WO 0061169中对包含人血清白蛋白的EPO药物组合物进行了描述。人血清白蛋白可能会造成变态反应(Stafford CT等人，Ann Allergy，61(2)，85-88，1988)。此外，当药物组合物包含人血液产品时还存在病毒感染的危险。因此，需要稳定并且不含人血液产品如白蛋白的EPO药物制剂。EP 306824、EP 607156、EP 528313和EP 528314描述了用脲作为EPO稳定剂的药物组合物。EP 306824、EP 178665、GB 2171304、EP 528314、EP 528313和EP1002547描述了EPO的冷冻干燥制剂。US 5376632描述了一种使用α和β环糊精的药物制剂。EP 607156、EP 528313和EP 178665描述了包含抗菌的防腐剂如苄醇、尼泊金酯类、苯酚类、以及其混合物的水性EPO药物组合物。EP 909564、EP 528314、EP 430200和WO 0061169描述了氨基酸和/或氨基酸和非离子洗涤剂的组合作为稳定剂的应用。WO 0187329描述了不同的聚乙二醇化的EPO类似物的药物组合物。所描述的药物组合物实际上是以硫酸盐缓冲剂的应用为基础的。RU 2128517、WO 0061169、EP 528313、EP 607156、EP 528314、EP178665中所描述的药物组合物是在枸橼酸盐缓冲剂中进行制备的。本专利技术的概述本专利技术的目的是提供一种能有益地稳定EPO的包含EPO的药物组合物。本专利技术提供了一种如权利要求1所述的包含EPO的稳定的新型药物组合物。在从属权利要求中对优选的实施方案进行了叙述。本专利技术还提供了如权利要求17所述的应用、如权利要求18所述的方法、以及如权利要求20所述的应用。该药物组合物是用可药用的pH缓冲系统来进行制备的，并且用聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮；PVP)作为稳定剂。本专利技术的组合物稳定了EPO，同时优选不含除EPO之外的来源于人或动物的添加剂(例如血清蛋白)。该药物组合物还任选地包含等张调节剂和/或一种或多种可药用的赋形剂。本专利技术的药物组合物适用于人和兽药，并且是以适于给药的形式药用的，其中所说的适于给药的形式尤其是适于胃肠外应用，例如肌内、皮下和/或静脉内应用的形式。在特别优选的实施方案中，本专利技术的药物组合物是液体，优选地是水性形式。附图说明图1表示在40℃(±2℃)下储存1个月后包含EPO的本专利技术样品和参照样品的SDS-PAGE分析。图2表示在40℃(±2℃)下存储1个月与在冰箱中储存1个月相比包含EPO的参照样品的SDS-PAGE分析。图3表示在40℃(±2℃)下存储1个月与在冰箱中储存1个月相比包含EPO的本专利技术样品和参照样品的SDS-PAGE分析。图4表示在冰箱中储存10个星期时包含EPO的本专利技术样品和参照样品的SDS-PAGE分析。图5表示在25℃(±2℃)下储存10个星期时包含EPO的本专利技术样品和参照样品的SDS-PAGE分析。图6表示在40℃(±2℃)下储存1个月时(40)与将各样品在冰箱中储存1个月时(HL)本专利技术样品和参照样品的相对响应EPO-ELISA(％)。图7表示在25℃(±2℃)下储存10个星期时(25)与将各样品在冰箱中储存10个星期时(HL)本专利技术样品和参照样品的相对响应EPO-ELISA(％)。本专利技术以及优选实施方案的描述现已令人吃惊地发现包含PVP并优选不包含除EPO之外的来源于人和/或动物的添加剂的药物组合物有益地稳定了EPO。本专利技术提供了一种EPO药物组合物，其包含a.治疗有效量的EPO， b.可药用的pH缓冲系统，和c.PVP。本专利技术还提供了除组分a-c之外还任选地包含下述组分的EPO药物组合物d.等张调节剂和/或e.一种或多种其它可药用的赋形剂。本专利技术的组合物优选不含来源于人或动物的添加剂。(注意在此的添加剂因此是广义的)术语‘红细胞生成素(EPO)’指的是具有引起骨髓细胞增加网织红细胞和血红细胞生产的体内生物学活性的蛋白，并且选自人EPO和下面所定义的衍生物以及类似物。术语‘EPO的治疗有效量’指的是能够产生EPO的治疗作用的EPO量。术语‘稳定剂’指的是对EPO具有稳定作用的可药用的赋形剂。术语‘EPO的稳定性’指的是维持EPO的含量和维持EPO的生物学活性。EPO的稳定性特别是可受到下面过程的影响EPO吸附到容器壁上、EPO的变性或降解和形成聚集体例如EPO二聚物和/或EPO多聚体和/或更高分子量的类似分子。这些过程可能是由于样品与不同的条件相接触而发生的，例如高温、不适宜的容器、使用了错误的EPO稳定剂、光照、不适宜的储存方法和/或不适宜的分离过程。术语“不含来源于人和/或动物的添加剂”是指不有意地向组合物中加入得自人和/或动物并且不同于EPO的添加剂，如血清白蛋白如HSA或BSA，或者如果它们在开始时存在于EPO制剂中的话，在EPO的纯化和/或分离过程中已经被分离或降低至不可避免的痕量水平，优选被降低至用标准的分析方法一般检测不到的水平。已经令人吃惊地发现，在本专利技术组合物中所配制的EPO在高于冰箱温度的温度下(例如2-8℃)、尤其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的红细胞生成素（ＥＰＯ）药物组合物，其包含：ａ．治疗有效量的ＥＰＯｂ．可药用的ｐＨ缓冲系统，和ｃ．聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A武克米罗维奇，T罗兹蔓，J斯韦泰克，A帕里斯，
申请(专利权)人：力奇制药公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]