HCV抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为抗病毒剂的化合物。具体地说，本发明专利技术的化合物能抑制ＨＣＶ复制从而可用于治疗丙型肝炎感染。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HCV抑制剂相关申请的交叉参考0001]本申请要求2005年6月30日提交的美国临时申请序列号60/695,767的权益，其内容通过引用纳入本文。在联邦资助研究或开发下完成专利技术的权利声明无专利技术背景专利
本专利技术涉及抑制HCV复制从而可用于治疗丙型肝炎的化合物。本专利技术还 涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。 技术现状"动物"包括人、非人哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、 猪、鹿等)和非哺乳动物(例如，鸟类等)。"芳基"指含有6-I0个环碳原子的单环或稠合二环，其中各环为芳香族环, 例如，苯基或萘基。"稠合的杂环基"指与文中所定义的芳基或杂芳基环稠合的如文中所定义的杂环基基团，例如，2,3-二氢异吲哚-1-基、1,2，3，4-四氢异喹啉-1-基等。 "齒代烷氧基"指-OR基团，其中R是如上文所定义的卤代烷基，例如，三 氟甲氧基、2，2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。"单取代的氨基"指基团-NHR,其中R选自垸基、环垸基、环垸基烷基、 羟基烷基、烷氧基烷基、氨基垸基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳垸基，上述基团 如文中所定义，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基等。100801 "任选"或"任选地"或"可能"指随后描述的事件或情况可能会或者可能不会 出现，该描述包括其中的事件或情况出现的例子和其中的事件或情况不出现的例子。 例如，短语"其中，Ra中的芳香族环可任选被1或2个独立选自烷基的取代基取代" 指该芳香族环可能被垸基取代或者可能不被垸基取代，这些情况都包括在本专利技术的 范围之内。本专利技术还包括式(I)的化合物的W-氧化物衍生物。7V-氧化物衍生物指其中 的氮原子处于氧化状态(即N~>0)，例如吡啶7V-氧化物，并具有所需药理学活性的式 (I)的化合物。辛-2-烯-l-羧酸、葡 庚糖酸、4，4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、 月桂基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。化合物4 (PG =烷基)中的酯基在含水碱性水解反应条件下水解以得到 式5的化合物。该反应通常在水性醇如甲醇、乙醇等中由碳酸铯、氢氧化锂、氢氧 化钠等完成。或者，进行上述偶联步骤时可首先将5转化成活性酸性衍生物，如酰卤、 琥珀酰亚胺酯等，然后使其与式6的a-羟基酮酰胺反应。该反应采用的条件取决于 活性酸性衍生物的性质。例如，如果是5的酸性氯化物衍生物，则反应在存在合适 的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)时进行。合适的反应溶剂是极性有机溶剂， 如乙腈、A^V-二甲基甲酰胺、二氯甲垸，或其任何合适的混合物。用合适的氧化剂 如德丝马丁(Dess Martin)高碘垸(Periodinane)氧化化合物8中的羟基得到式(I)的化合 物。式(I)的化合物，其中Y是-NHC(O)NH-， E是-COCONR5116， X、 R1、 R2、113和r"如专利技术概述部分中所定义，可按照下述反应方案2来制备。反应方案2<formula>formula see original document page 37</formula> & x一(I)基团， 从而得到游离氨基化合物。该氨基化合物与异氰酸烷基酯或氨甲酰基卤化物反应得 到化合物12，然后按上述将羟基氧化而将其转化成式(i)的化合物。可通过本领域的一般技术人员已知的方法制备式(I)所示化合物的W-氧化 物。例如，可在约0"C时在合适的惰性有机溶剂(例如卤化烃，如二氯甲烷)中用氧化 剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸(permaleic acid)、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯 甲酸等)处理式(I)所示化合物的未氧化形式以制备7V-氧化物。或者，可从合适原料的 W-氧化物制备式(I)所示化合物的7V-氧化物。:非氧化形式的式(I)的化合物可通过在0-80。C时在合适的惰性有机溶剂(例 如，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼 氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理从式(I)所示化合物的7V-氧化物制备。'可通过本领域的一般技术人员已知的方法来制备式(I)所示化合物的保护 的衍生物。适用于形成保护基以及将它们除去的技术的详细描述可在T.W.格林(T.W. Greene)的《有机合成中的保护基》尸rafec""g Oow;w/" (>gam'c 5^"A^&，第三版， 约翰威利出版公司，1999中找到。'本专利技术的化合物可作为溶剂合物(例如水合物)在本专利技术的过程中方便地制备或形成。本专利技术化合物的水合物可从由二氧芑、四氢呋喃或甲醇等有机溶剂形 成的水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。氨基甲酸叔丁酯。<formula>formula see original document page 43</formula>步骤1氨基甲酸叔丁酯(20 g)。步骤2在-78i:、氩气下，在氨基甲酸叔丁酯(7.2 g， 27.7 mmol)的无水THF (100 mL)溶液中缓慢加入LAH(lM，溶于THF， 27.7 mL)。 2小时后，缓慢加入lNHCl(20mL)以终止反应，然后使其升至室温。反应混合物用 EtOAc(600mL)稀释，用1NHC1、 H20和盐水洗涤并用MgS04干燥。除去溶剂得到 油状的(lS-甲酰基丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.8 g)。步骤0184(TC下，在环丙基异腈(1.91g， 28.5mmo1)、 (1S-甲酰基丁基)氨基甲酸叔丁 酯(3.8g， 19mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入乙酸(2.28g， 38 mmol)。加入完成 后使反应混合物升至25'C并搅拌6小时。反应混合物用EtOAc稀释(200 mL)，然后 用饱和NaHC03溶液和盐水(30 mL)洗涤并用MgS04干燥。除去溶剂并从50 mL乙酸 乙酯和己垸(vA^l/l)中结晶粗产品，得到白色固体状的乙酸2-叔丁氧基羰基氨基-1-环丙基氨基甲酰戊酯(4.8g)。步骤4-氨基甲酸叔丁酯(7.1g)。步骤2-氨基甲酸叔丁 酯(4.3 g， 15 mmol)的无水THF (100 mL)溶液中缓慢加入LAH (1M，溶于THF， 15 mL， 15mmo1)。 2小时后，缓慢加入IN HC1 (15 mL)以终止反应，并在加入完成后使反应 混合物升至室温。反应混合物用EtOAc稀释(500mL)，用1NHC1、 H20和盐水洗涤 并用MgS04干燥。除去溶剂得到油状的(2-环丁基-lS-甲酰基乙基廣基甲酸叔丁酯 (2.95 g)。步骤3-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基 氧萄-口比咯垸-2S-羧斷lS-环丙基氨基草酰丁基)酰胺(7)<formula>formula see original document page 46</formula>步骤1-4i -(7-甲氧 基_2_吡唑_1-基喹啉_4-基氧基)-吡咯烷-25-羧酸甲酯(4)。步骤6用甲醇(6.0 mL)、 THF (3.0 mL)和1N NaOH (6. mL)处理1--4^本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　式中，　　　　Ｅ是－ＣＯＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＣＦ↓［２］ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＣＦ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、－ＣＯＣＯＲ↑［７］、－ＣＯＣＦ↓［２］Ｒ↑［８］、－ＣＯＲ↑［９］、－ＣＯＣＯＯＲ↑［１０］、－ＣＯＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］或－Ｂ（ＯＲ↑［１３］）↓［２］，其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和各Ｒ↑［１３］独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，且Ｒ↑［８］是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中，Ｅ中的脂肪族、脂环族和芳香族基团可任选被１、２或３个独立选自下组的Ｒ↑［ａ］取代：羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳基硫代、杂芳基硫代、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烯基氨基羰基、酰基氨基、氨基羰基、卤素或氰基，此外，其中，Ｒ↑［ａ］中的芳香族或脂环族环可任选被１、２或３个独立选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基或羧基烷基；且任选地，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］以及Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］可与它们所结合的氮原子组合形成一５－７元环；　　　　Ｒ↑［１］是烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中，Ｒ↑［１］中的脂肪族、脂环族和芳香族基团可任选被１或２个独立选自下组的Ｒ↑［ｂ］取代：羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳基硫代、杂芳基硫代、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基、卤素或氰基，此外，其中，Ｒ↑［ｂ］中的芳香族或脂环族环可任选被１、２或３个独立选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基或羧基烷基；　　　　Ｘ是－Ｏ－、－ＮＲ↑［１４］－、－Ｓ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－；　　　　Ｒ↑［３］是烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中，Ｒ↑［３］中的脂肪族、脂环族和芳香族基团可任选被１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M格瑞普，JO林克，C文卡特拉马尼，
申请(专利权)人：维罗贝股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]