一种L-β-5-甲基尿苷的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种Ｌ－β－５－甲基尿苷的合成方法。该方法是将Ｌ－阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和丙烯酸酯缩合，然后经氧化、开环、脱卤，再经脱保护得到Ｌ－β－５－甲基尿苷。本发明专利技术方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种L-(3-5-甲基尿苷的合 成方法。
技术介绍
L-p-5-甲基尿苷商品名为替比夫定(Telbivudine)，化学名称为1- (2'-脱氧-L-卩-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶核苷 L-卩-5-甲基尿苷的结构式I如下L-P-5-甲基尿苷由诺华制药有限公司研发的核苷类似物，被批准用于治疗 慢性乙型肝炎。临床研究已经证实，该药与乙肝传统治疗药物相比，更具抑 制乙肝病毒(HBV)复制和强效e抗原血清转换作用。目前现有技术中公开的L-(3-5-甲基尿苷的合成方法有以下几种(1) Raymond P. Panzicaa等人(Nucleotide&腦leoside， 18 (11) 2356 (1999))报道的合成方法是采用1-氯-3, 5-二-0-(对氯苯甲酰)-2-脱氧丄-呋喃核糖和硅垸化的胸腺嘧啶耦合，然后水解得到L-(3-5-甲基尿苷。(2) WO 0134628 (公开日:2001-05-17)公开的2'-脱氧-L-核苷的类似 物的合成方法是采用L-核糖经过一锅法得到1-0-乙酰基-2, 3, 5-三-0-苯甲酰 -L-p呋喃核糖，经HBr/CH2Cl2得到溴代糖，再经过温和的水解得到1, 3, 5-三-O-苯甲酰-L-(3呋喃核糖，在碱性条件(如吡啶)下，用二氯甲垸作溶剂乙 酰化得到2-0-乙酰化糖，然后在路易斯酸催化下和硅垸化保护的嘧啶碱反应 得到保护的核苷，然后在三乙胺的甲醇溶液中脱乙酰化，再在N,N-二甲基甲 酰胺溶剂中加入1, l'-硫代羰基咪唑反应，得到2'-硫代羰基核苷衍生物，之后 用氢化三丁基锡处理，得到3'，5'-二-0-苯甲酰-2'-脱氧核苷，然后经甲醇-甲醇钠水解得到L-(3-5-甲基尿苷。(3) WO 03087118 (公开日2003-10-23)公开的合成方法是用保护的 L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-甲醛-丙酸甲酯反应，然后经过溴化氢开环和脱卤处 理，得到L-(3-5-甲基尿苷。(4) Horiaki Sawai等人(Chemistry Letters, 1994， 605)报道的合成方 法是用L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-溴代丙烯酸甲酯反应，然后经过叔丁醇的环 合，再经溴化氢开环和脱卤处理，得到L-(3-5-甲基尿苷。上述方法(1)和(2)均存在反应路线比较长，反应条件苛刻的问题， 且使用氢化钠、碘甲垸，还存在安全性和生产成本的问题；方法(3)中2-甲醛-丙酸甲酯的制备条件需要溴素等，污染严重；方法(4)中存在大量的 L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-溴代丙烯酸甲酯的縮合物水解产物，影响产物的收
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种步骤简单、反应条件温和的L-P-5-甲基尿苷的合成方法。本专利技术所提供的一种L-(3-5-甲基尿苷的合成方法，包括以下步骤 (a)将下式(II)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和下式(III)表示 的丙烯酸酯在有机溶剂中温度50-12(TC下反应，得到下式(IV)表示的2， 2'-脱水-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氢胸腺嘧啶衍生物，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,、 R2 、 R3代表苯基或Cm院基，R,、 R2 、 R3相同或者不相同，R4代 表Cm焼基。优选R,、 R2 、 R3代表苯基、甲基或叔丁基，R4代表甲基或乙基。 上述步骤(a)中的有机溶剂是指垸烃、环烷烃、芳烃、醚类溶剂或它们 的混合溶剂、甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸乙酯。优选环己烷、异丙醚或甲 基丙烯酸甲酯。(b)将式(IV)化合物在有机溶剂中温度25-120'C下经氧化剂氧化和碱 中和得到下式(V)化合物，其中Ri、 R2 、 R3同上表示。上述歩骤(b)中的氧化剂是指二氯二氰基苯醌、三氯异氰尿酸、N-溴丁 二酰亚胺、二氧化锰或硝酸铈胺。优选二氯二氰基苯醌或三氯异氰尿酸。上述步骤(b)中的碱是指1，8-二氮杂双环H"^—碳-7-烯(DBU)、 三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或吡咯烷。优选三乙胺。上述歩骤(b)中的有机溶剂是指烷烃、环烷烃、芳烃、醚类、N,N-二甲 基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合溶剂。优选甲苯。(c)将式(V)化合物在有机溶剂中温度50-ll(TC下经开环试剂开环得 到下式(VI)化合物，其中Rs、 R6代表R,R2R3Si， R!、 R2 、 113同上表示，或R" R6代表R7C二0-，7R7代表Cm院基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，优选R7代 表甲基、乙基或苯基；X代表卤素，优选溴原子。上述步骤(C)中的开环试剂是CL4烷基酰卤、取代或未取代的芳垸基酰 卤、取代或未取代的芳基酰卤。优选乙酰溴或丙酰溴。上述步骤(C)中的有机溶剂是指醚类、酯类、芳烃、乙腈、丙腈或它们 的混合溶剂。优选乙酸乙酯，甲苯或乙腈。(d)将式(VI)化合物在有机溶剂中经脱卤试剂脱卤和碱中和得到下式 (VII)化合物，其中R5、 R6同上表示。上述歩骤(d)中的脱卤试剂是指过渡金属原子Pd、 Ru、 Rh、 Pt负载到活性碳、二氧化硅、氧化铝上面(例如钯/碳，即指钯金属原子负载到活性碳上)或雷尼镍或三烷基锡氢，脱卤试剂的用量占化合物(VI)重量的1-100 %，优选1-20%。脱卤试剂优选5%钯/碳、5%钌/碳或雷尼镍。上述步骤(d)中的有机溶剂是指烷烃、醚类、酯类、芳烃或它们的混合 溶剂，优选乙酸乙酯、甲苯或异丙醚。上述步骤(d)中的碱是指有机碱或无机碱。有机碱是指三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或吡咯烷；无机碱是指碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或乙酸盐。优选三乙胺、乙酸钠或碳酸钠。上述方法还可以通过将化合物(IV)按照步骤(c)开环，然后按照步骤 (d)脱卤，再通过步骤(b)氧化得到化合物(VII)。(e)将式(VII)化合物在有机溶剂中经脱保护试剂脱保护得到下式(I) 化合物，上述步骤(e)中的脱保护试剂是指无机酸、有机酸、四丁基氟化铵、三 甲基氯硅烷、碱金属的碳酸盐、醇碱、强碱性树脂(例如717型强碱性苯乙 烯系阴离子交换树脂)、二氯二氰基苯醌或卤化氢。无机酸是指盐酸、硫酸或磷酸；有机酸是指甲酸或乙酸；碱金属的碳酸盐是指碳酸钠、碳酸钾或碳酸 氢钾；醇碱是指甲醇钠、乙醇钠或乙醇钾；卤化氢是指溴化氢、氯化氢或碘 化氢。优选盐酸、四丁基氟化铵、三甲基氯硅垸、碳酸钾、甲醇钠、强碱性 树脂、二氯二氰基苯醌、溴化氢或氯化氢。上述步骤(e)中的有机溶剂是指醇类、酯类、醚类或它们的混合溶剂， 优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。本专利技术合成方法的反应路线如下VII I本专利技术方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步 骤简单。具体实施例方式向配置有机械搅拌、温度计和冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3'， 5'-二 -0-(三甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.314mol)和甲基丙烯酸乙酯 180ml (L57mo1)(甲基丙烯酸乙酯既是反应试剂又做反应溶剂)，加热至 100°C，搅拌反应完全，降至5(TC，减压蒸馏回收过量的甲基丙烯酸乙酯。残 渣经过柱分离得白色化合物2， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｌ－β－５－甲基尿苷的合成方法，包括以下步骤：　（ａ）将下式（Ⅱ）表示的Ｌ－阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和下式（Ⅲ）表示的丙烯酸酯在有机溶剂中温度２５－１２０℃下反应，得到下式（Ⅳ）表示的２，２’－脱水－Ｌ－β－阿拉伯呋喃糖基－５，６－ 二氢胸腺嘧啶衍生物，　＊＊＊　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］代表苯基或Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］相同或者不相同，Ｒ↓［４］代表Ｃ↓［１－４］烷基；　（ｂ）将式（Ⅳ）化合物在有机溶剂中温度 ２５－１２０℃下经氧化剂氧化和碱中和得到下式（Ⅴ）化合物，　＊＊＊　Ⅴ　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］同上表示；　（ｃ）将式（Ⅴ）化合物在有机溶剂中温度５０－１１０℃下经开环试剂开环得到下式（Ⅵ）化合物，　 ＊＊＊　Ⅵ　其中Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］代表Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］Ｒ↓［３］Ｓｉ，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］同上表示，或Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］代表Ｒ↓［７］Ｃ＝Ｏ－，Ｒ↓［７］代表Ｃ↓［１－４］烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或 未取代的芳基，Ｘ代表卤素；　（ｄ）将式（Ⅵ）化合物在有机溶剂中经脱卤试剂脱卤和碱中和得到下式（Ⅶ）化合物，　＊＊＊　Ⅶ　其中Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］同上表示；　（ｅ）将式（Ⅶ）化合物在有机溶剂中经脱保护试剂脱保护得到 下式（Ⅰ）化合物，　＊＊＊　Ⅰ。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：童华光，王敏，王英，吴国光，毛再喜，
申请(专利权)人：浙江博泰化工有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]