一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法技术

本发明专利技术涉及一种含氟嘧啶类化合物的Ｎ－４位烷氧羰酰化的方法，以及该方法在合成抗肿瘤药物－卡培他滨（２）中的用途。本发明专利技术具有避免使用氯甲酸酯或光气等剧毒试剂，原料稳定易得，容易产业化操作等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学和有机化学领域，具体而言，本专利技术涉及一种结构通式如式(1)所示的化合物的制备方法，以及该方法在合成抗肿瘤药物——卡培他滨(2)中的用途。
技术介绍
卡培他滨(Capecitabine，2)是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，化学名为5’-脱氧-5-氟-N--胞嘧啶核苷。已知的卡培他滨的合成方法如美国专利US5476932A所述，以5’-脱氧-5-氟胞苷(3)为起始原料，与过量的氯甲酸正戊酯反应，得中间体(4)，后者经选择性脱保护反应得到卡培他滨(2)，如反应式(1)所示反应式(1) 该方法中，需要使用3当量以上的氯甲酸正戊酯，并且氯甲酸正戊酯毒性较大，且不易保存。美国专利US5472949A所述的卡培他滨的合成方法中，也使用氯甲酸正戊酯为N-4位烷氧羰酰化反应的试剂。余建鑫等(《中国药物化学杂志》，2005，173-175)报道了从5’-脱氧-5-氟胞苷(3)出发，采用微波加热方法，在羟基不保护下，用氯甲酸正戊酯为酰化试剂，直接进行N-4位烷氧羰酰化反应的方法。但是，所用原料——5’-脱氧-5-氟胞苷(3)是由化合物(5)脱去糖基部分的丙叉保护基后制得的，如反应式(2)所示反应式(2) 该方法中，同样使用氯甲酸正戊酯为酰化试剂，并且需用微波装置，工业化设备较为复杂。陈越磊等(《中国药物化学杂志》，2004，277-279)报道了嘧啶类化合物的N-4位烷氧羰酰化的方法，以糖基保护的胞苷(6)出发，与三聚光气和脂肪醇反应进行羰酰化；所得中间体(7)再经脱保护反应，得到卡培他滨类似物，如反应式(3)所示反应式(3) 该方法中，使用三聚光气为酰化试剂，实际操作中，有剧毒的光气生成，装置要求较高。本专利技术人经过研究，找到一种有效的含氟嘧啶类化合物的N-4位烷氧羰酰化的方法，并且研发了一条制备卡培他滨的新方法，由此完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种通式结构如式(1)所示的化合物的制备方法 式(1)中R为C3-7烷基，优选为戊基；R1为羟基保护基，选自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基如二甲基叔丁基硅基；R2为羟基保护基，选自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基如二甲基叔丁基硅基；或者，R1和R2结合为丙叉基。本专利技术的另一目的是提供了一种制备卡培他滨(2)新方法。根据本专利技术，其特征在于提供了一种通式结构如式(1)所示化合物的制备方法；具体地讲，式(1)化合物的制备是通过以下步骤制备式(8)化合物 其中，R1为羟基保护基，选自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基如二甲基叔丁基硅基；R2为羟基保护基，选自如乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基如二甲基叔丁基硅基；或者，R1和R2结合为丙叉基。与结构如式(9)所示的烷氧基甲酸对硝基苯酚酯 其中，R为C3-7烷基在非质子性溶剂中，碱性条件下反应得到式(1)所示化合物 其中，R，R1，R2的定义如前所述，其中R优选为正戊基。式(1)化合物优选选自2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N--胞嘧啶核苷、2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脱氧-5-氟-N--胞嘧啶核苷或2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟--N--胞嘧啶核苷。根据本专利技术，其特征在于，上述N-4位烷氧羰酰化反应是在非质子性溶剂中进行的，所述及的非质子性溶剂包括芳香烃，如甲苯、二甲苯；卤代烃，如氯仿、二氯乙烷；脂肪族醚类溶剂，如甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃；强极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜；或其中两种或多种溶剂的混合物。根据本专利技术，其特征在于，上述N-4位烷氧羰酰化反应中，优选溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。根据本专利技术，其特征在于，上述N-4位烷氧羰酰化反应是在碱性条件下进行的，所用碱可以是有机碱，如三乙胺，二异丙基乙胺等；或无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、或碳酸铯等。优选条件为碳酸钾。根据本专利技术，上述反应中，碱的用量不作具体限制，一般为式(1)化合物的0.5-5倍(摩尔量)。根据本专利技术，上述反应中，反应温度和时间不作具体限制。由于所用溶剂不同，式(A)化合物具体结构的差异，以及所用碱的差别，导致反应所需的温度和时间有所不同；一般来讲，反应温度在10～120℃，反应时间在5～48小时。本专利技术中，上述N-4位烷氧羰酰化反应可用于卡培他滨(2)的合成。根据本专利技术，其另一特征在于公开了一种制备卡培他滨(2)的新方法，具体合成路线如反应式(4)所示反应式(4) 其中，R1，R2为保护基，定义如前所述。上述反应式中，化合物(9-1)为正戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯，如下式所示 本专利技术中，式(8)化合物与正戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9-1)经N-4位烷氧羰酰化反应得式(1-1)化合物；根据R1，R2的基团，选用不同的脱保护方法脱去羟基保护基团，可得卡培他滨(2)。上述反应中，式(1-1)化合物中的保护基R1，R2的脱去方法，可参考已知的羟基解保护的方法完成，例如根据本专利技术，当R1，R2分别为乙酰基时，烷氧酰化反应的产物为式(1-1a)化合物，该化合物可在碱性条件下，选择性脱去酯基保护基，得到卡培他滨(2)，如反应式(5)所示 反应式(5) 根据本专利技术，当R1和R2结合为丙叉基时，烷氧酰化反应得到式(1-1b)化合物，该化合物可在酸性条件下，选择性脱去丙叉基，得到卡培他滨(2)，如反应式(6)所示反应式(6) 根据本专利技术，当R1，R2分别为二甲基叔丁基硅基(TBS)时，烷氧酰化反应得到式(1-1c)化合物，该化合物可在四丁基氟化胺作用下，选择性脱去硅基保护基，得到卡培他滨(2)，如反应式(7)所示反应式(7) 根据本专利技术，其特征在于，上述合成卡培他滨的方法中，可以采用分步方法，先分离出中间体——式(1-1)化合物，再进行解保护反应得卡培他滨(2)。根据本专利技术，其特征在于，上述合成卡培他滨的方法中，中间体产物——式(1-1)化合物可以不必分离，直接进行解保护反应，得到卡培他滨(2)。本专利技术中的原料2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8a)和2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8c)可参考US4966891A合成；2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷(8b)可参考文献方法制备。烷氧基甲酰基对硝基苯酚酯(9)可直接购买或参考已知文献按反应式(8)由氯甲酸酯与对硝基苯酚反应合成。反应式(8) 9-1:R=n-C5H119-2:R=n-C4H9]]>与现有技术方法相比较，本专利技术的优越性在于避免使用氯甲酸酯或光气等剧毒试剂，原料稳定易得，容易产业化操作；反应条件温和，易于控制，污染小，设备简单；主要原料消耗小，收率高，产品易于纯化等优点。具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本专利技术。应该理解的是，本专利技术实施例的制备方法仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制；在本专利技术的构思前提下，对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。除非另有说明，本专利技术中的百分数是重量百分数。实施例12’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（１）所示化合物的制备方法，该方法包括将式（８）化合物在碱性条件下与烷氧基甲酰基对硝基苯酚酯（９）经Ｎ－４位烷氧羰酰化反应完成制备得到式（１）化合物：＊＊＊其中：Ｒ为Ｃ↓［３－７］烷基；Ｒ↑［１］为羟基保护基，选自乙 酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基；Ｒ↑［２］为羟基保护基，选自乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基、或硅基保护基；或者，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合为丙叉基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陶国建，陈云华，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]