本发明专利技术提供一种结构式如下的新化合物，本发明专利技术也提供制备该化合物的方法．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于唾液基脑苷脂类的，更具体地说，是关于神经节苷酯神经鞘氨糖脂中含有的。在哺乳动物细胞中发现的糖脂，是神经酰胺和一个或多个糖之间的苷。所说的神经酰胺系脂肪酸以酰胺键连于神经鞘氨醇构成;所说的糖系葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺、岩藻糖、唾液酸等。在这些糖苷中，含有唾液酸的称为神经节苷酯。神经节苷酯主要存在于哺乳动物细胞膜双分子层的外分子层。近来的研究证明，神经节苷酯在接受、识别和答复有关细胞中信息、受体机理、分化、细胞增殖，恶性细胞变态，细胞性状等方面起着重要作用。在这些化合物中，唾液基脑苷脂GM4大量地含在人脊髓上脑部的灰色物质中，并且被认为是髓磷脂膜的特殊组份。这些酸性糖脂在小动物的红血球、小鼠的肾以及蛋黄中被发现。但是神经节甘酯糖脂作为细胞膜组份的作用还没有充分研究，并且从生物体中分离和提纯唾液基脑苷脂GM4是非常困难的，因此含有唾液基脑苷脂GM4的唾液基脑苷脂的精密合成对研究神经节苷酯糖脂作为细胞膜组份的作用是必要的。本专利技术的目的是提供新的以及唾液基脑苷脂GM4的制备方法。本专利技术的新唾液基脑苷脂用结构式Ⅰ表示 其中R1是氢或乙酰基，R2为-COOR4(R4是氢、钠或甲基)，R3为 (其中，R5为氢或乙酰基、R6为-C(CCl3)＝NH或 此式中R7是氢或苯甲酰基，R11为含有10到16个碳原子的饱和脂肪烃、R12为含有15到25个碳原子的饱和脂肪烃)，或R2为 (其中，R5和R6与上面定义同)而R3为-COOR4(R4与上面定义同)现在对本专利技术详细说明。(a)神经酰胺部分的合成神经节苷酯的神经酰胺部分可用图1b所示的方法制备。化合物(30)可用图1a所示的方法制备〔见日本专利申请59-44913号说明书(日本专利公开号60-190745)〕。化合物②可通过将卤代烷(例如1-溴-十四烷和三苯基膦)在溶剂(例如二甲苯)存在下加热回流过夜制得。1，2-0-异亚丙基-α-D-木-戊二醛基-1，4-呋喃糖①与化合物②在正丁基锂催化剂存在下，在溶剂(如四氢呋喃或己烷)中反应生成4-烷基乙烯基衍生物③，该反应适合的反应温度和时间分别为-15℃到25℃和0.5到24小时。化合物③在无水吡啶中用甲磺酰氯处理、生成3-甲磺酰基衍生物④、该反应适合在0℃到25℃下进行2到24小时。化合物④在醋酸/水中处理，除去其中的异亚丙基、生成二醇⑤，该反应适合在70到90℃下进行0.5-5小时。化合物⑤用氧化剂(例如偏高碘化钠)在溶剂(例如乙醇)中处理，除去二醇部份、然后用还原剂(例如硼氢化钠)处理、得到二醇化合物⑥。该氧化反应在0℃-25℃下进行0.5-24小时，该还原反应在0℃-10℃下进行0.5-2小时。在催化剂(例如吡啶鎓对甲苯磺酸盐)存在下，化合物⑥与烷基乙烯基醚(例如乙基乙烯基醚)在溶剂(例如二氯甲烷)中反应得到双-烷基乙烯基醚⑦、该反应适合在0℃-30℃下进行0.5-24小时。化合物⑦在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中用叠氮化物(例如叠氮化钠)处理得到化合物⑧，该反应适合在70℃-120℃下进行15小时-6天。叠氮化物⑧在溶剂(例如乙醇或异丙醇)中用还原剂(例如硼氢化钠或Lindler催化剂/H2)处理得到胺⑨。当使用硼氢化钠时，该反应适合在回流温度下进行1-6天;当利用Lindler催化剂/H2时，该反应适合在0℃-30℃、氢气压力在1-4个大气压下进行2-24小时。胺⑨在碱性化合物(例如吡啶或二甲基氨基吡啶)存在下与酰基卤反应，得到酰胺⑩或(11)、该反应适合在0℃到30℃下进行0.5到24小时。或者将胺⑨溶解在二氯甲烷或同类溶剂中，并且在碘化α-氯-1-甲基吡啶鎓、三-正丁基胺等存在下与脂肪酸反应，得到胺⑩或(11)。该反应在惰性气体(例如氩)中，在回流温度下于0.5-13小时可反应完全。然后，将胺⑩或(11)在溶剂(例如甲醇、二氯甲烷)中与吡啶鎓对甲苯磺酸盐、Amberlite A-15(商品牌号)等反应、除去保护基、这样就得到神经酰胺(12)或(13)。 如此得到的化合物(31)在吡啶中用三苯甲基氯处理、就得到三苯甲基衍生物(32)，然后化合物(32)用苯甲酰氯和二甲基氨基吡啶处理，得到三苯甲基-苯甲酰基衍生物(33)，尔后，化合物(33)用对甲苯磺酸处理，除去三苯甲基基团，就得到苯甲酰基神经酰胺(34)，不用离析化合物(32)和(33)，便可得到化合物(34)。 OAC基团(AC乙酰基) OBn基团(Bn苄基)(b)唾液酸衍生物(10)和(20)的合成，用于合成本专利技术的唾液基脑苷脂的唾液酸(10)和(20)，可通过将化合物(b)与N-乙酰基神经氨酸乙酸甲酯(化合物E)反应得到。化合物(b)是从苄基半乳糖苷(A)(如图2所示)中得到，化合物(E)则用Kahn′s方法合成的。苄基半乳糖甘(A)在丙酮中形成悬浮液，并在对甲苯磺酸存在下与2、2-二甲氧基丙烷反应而得到3，4-0-异亚丙基衍生物(B)， 衍生物(B)在NaH存在下，在二甲基甲酰胺中与溴化苄反应，得到三苄基衍生物(C)，该衍生物(C)用乙酸溶液处理，除去异亚丙基，而得到化合物(D)，化合物(D)和(E)的反应适合在溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等类似溶剂)中、在-20-150℃下进行1-120小时，反应中有苷化催化剂(例如Hg(CN)2，HgBr2，分子筛，AgCO3、AgClO4、AgOSO2CF3，(CH8)3COSO2CF3等类催化剂)存在。(c)唾液基脑苷脂的合成本专利技术的唾液基脑苷脂可从唾液酸衍生物(10)和(20)中得到(如图3和4所示)。唾液酸衍生物(10)与乙酸酐和吡啶进行乙酰化反应而得到化合物(11)。化合物(11)用Pd-C和甲醇处理除去苄基，然后将所得的产物用乙酸酐和吡啶处理发生乙酰化反应得到化合物(12)，然后，化合物(12)用NH2NH2AcOH和二甲基甲酰胺处理，得到脱乙酰基化合物(13)。化合物(13)在溶剂(例如二氯甲烷及同类溶剂)中，在NaH存在下与三氯乙腈反应得到化合物(14)。该反应可在下列条件下进行温度-10-30℃，最好在冰冷却下搅拌1-5小时。化合物(14)与神经酰胺的苯甲酰基衍生物苯甲酰基神经酰胺(34)反应，在溶剂(例如氯仿或同类溶剂)中，于4A分子筛和BF4，EtO2存在的条件下进行，得到化合物(15)和(16)，该反应温度可在温度-40-40℃下进行0.5-2小时，然后在0-40℃下搅拌2-24小时，化合物(15)和(16)可用硅胶柱色谱分离。化合物(17)和(18)可通过下述反应得到，将化合物(15)和(16)分别在溶剂(例如甲醇/四氢呋喃等)中用NaOMe处理，必要的话，以上生成物用Am berlist IRC50或类似物处理。NaOMe处理最好在0-30℃下进行0.5-6小时。另一方面，唾液酸衍生物在吡啶和乙酸酐的混合物中与4-二甲氧基氨基吡啶发生乙酰化反应得到化合物(21)。化合物(21)用Pd-C和甲醇处理除去其中的苄基得到化合物(22)。化合物(22)在吡啶和乙酸酐的混合物中用4-二甲氧基氨基吡啶处理，发生乙酰化反应得到化合物(23)。化合物(23)在二甲基甲酰胺中用NH2NH2AcOH处理，除去其中的乙酰基、得到化合物(24)。化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
唾液基脑苷脂类，由结构式Ⅰ表示＊＊＊，Ⅰ其中Ｒ↓〔１〕为氢或乙酰基，Ｒ↓〔２〕为－ＣＯＯＲ↓〔４〕（Ｒ↓〔４〕为氢，钠或甲基）Ｒ↓〔３〕为：＊＊＊（其中，Ｒ↓〔５〕为氢或乙酰基、Ｒ↓〔６〕为－Ｃ（Ｃｃｌ↓〔３〕）＝ＮＨ或为式 ＊＊＊（其中Ｒ↓〔７〕为氢或苯甲酰基，Ｒ↓〔１１〕是含有１０到１６个碳原子的饱和脂肪烃，Ｒ↓〔１２〕为含有１５－２５个碳原子的饱和脂肪烃）〕或Ｒ↓〔２〕为：＊＊＊（其中Ｒ↓〔５〕和Ｒ↓〔６〕与上述定义同）Ｒ↓〔３〕为－ＣＯＯ Ｒ↓〔４〕（Ｒ↓〔４〕与上述定义同）。
【技术特征摘要】
JP 1985-6-7 123951/851.唾液基脑苷脂类，由结构式Ⅰ表示其中R1为氢或乙酰基，R2为-COOR4(R4为氢，钠或甲基)R3为(其中，R5为氢或乙酰基、R6为-C(Ccl3)=NH或为式(其中R7为氢或苯甲酰基，R11是含有10到16个碳原子的饱和脂肪烃，R12为含有15-25个碳原子的饱和脂肪烃)]或R2为(其中R5和R6与上述定义同)R3为-COOR4(R4与上述定义同)2.权力要求1的唾液基脑苷脂，其中R2为-COOR4(R4与上述定义同)R3为(其中R5和R6与上述定义同)3.权利要求2的唾液基脑苷脂、其中R1和R5为乙酰基，R4为甲基。4.权利要求3的唾液基脑苷脂，其中R6为(其中R7为苯甲酰基，R11和R12与上述定义同)5.权利要求2的唾液基脑苷脂，其中R1，R4和R5为氢，R6为(其中R7为氢，R11和R12与上述定义同)6.权利要求1的唾液基脑苷脂，其中R2为(其中R5和R6与上述定义同)R3为-COOR4(R4与上述定义同)7.权利要求6的唾液基脑苷脂，其中R1和R5为乙酰基，R4为甲基。8.权利要求7的唾液基脑苷脂，其中R6为(其中R7为苯甲酰基，R11和R12与上述定义同)9.权利要求6的唾液基脑苷脂，其中R1，R4和R5为氢，R6为(其中R7为氢，R11和R12与上述定义同)10.制备由结构式Ⅲ表示的唾液基脑苷脂GM4的方法，R9和R10为氢，R11为含有10-16个碳原子的饱和脂族烃，R12为含有15-25个碳原子的饱和脂肪烃)，其制备方法包括如下步骤(1)由结构式Ⅱ表示的唾液酸衍生物，与三氯乙腈反应，生成结构式Ⅲ(其中，R8为-C(NH)C cl3，R9为甲基，R10为乙酰基)表示的唾液酸衍生物产物。(2)上...
【专利技术属性】
技术研发人员：小川智也，杉本守，沼田昌明，志鸟善保，伊藤正善，
申请(专利权)人：理化学研究所，美克德株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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