式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐。 ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别代表氢和卤素， Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别代表苯基或任意被一个或多个选自取代基ＯＲ↑［５］，Ｃ↓［１－６］烷硫基，ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，苯基，ＣＯＯＲ↑［８］和卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基， Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基， Ｘ代表酸性部分。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药用的新化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和用它们进行治疗的方法。三磷酸腺苷(ATP)对多种组织有药物疗效。ATP和其它细胞外腺嘌呤核苷酸，二磷酸腺苷(ADP)以及一磷酸腺苷(AMP)的活性通过P2-嘌呤受体作媒介。然而，在一些组织中，如膀胱，由于这些组织中外核苷酸酶的存在，ATP可能被迅速脱磷酸成为AMP和腺苷而使其药效降低。最近研究的阻抗脱磷酸的ATP类似物已被用作生物探子用于探查多种组织中P2-嘌呤受体的存在Cusack等人，在Br.J.Pharmacol.，1987，90，791-795中，描述了2-甲硫基-5′-腺苷酸，具有亚甲基二磷酸的单酐，2-甲硫基-5′-腺苷酸，具有二氯亚甲基二磷酸的单酐和2-甲硫基-5′-腺苷酸，具有二氟亚甲基二磷酸的单酐，作用在豚鼠绦虫coli和尿膀胱上的活性。Stone和Cusack，在Br.J.Pharmacol.，1989，97，631-635中，描述了使用inter alia 2-甲硫基-5′-腺苷酸，具有二氟亚甲基二磷酸的单酐，调查鼠海马体内P2-嘌呤受体。Maguire和Satchell在“Physiological andRegulatory Functions of Adenosine and AdenineNucleotides″，Ed.H.P.Bear和G.I.Drummond，RavenPress，New York，1979，p.33-43，一书中公开了化合物2-氯-5′-腺苷酸，具有亚甲基二磷酸的单酐，对豚鼠绦虫coli的抑制作用。Cusack和Hourani，Nucleosides & Nucleotides，1991，10(5)，1019-1028，也报导了2-甲硫基-5′-腺苷酸，具有亚甲基二磷酸的单酐抑制ADP-α-S诱发血小板凝聚。国际专利申请WO92/17488(Eisons plc)公开了一系列2-取代的ATP类似物和它们作为血小板凝聚拮抗剂的活性。我们现在发现了一组显示药理活性的新的N-烷基-2-取代的ATP类似物。本专利技术第一个方面提供式I化合物及其药物上可接受的盐， 其中R1和R2分别代表氢和卤素，R3和R4分别代表苯基或任意被一个或多个选自取代基OR5，C1- 6烷硫基，NR6R7，苯基，COOR8和卤素取代的C1-6烷基，R5，R6，R7和R8分别代表氢或C1-6烷基，X代表酸性部分。式I化合物可以存在互变异构体，对映异构体和非对映异构体形式，所有这些均属于本专利技术的范围。本专利技术进一步提供式I化合物及其盐的制备方法，包括a)式II化合物或其盐与式III化合物或其盐反应， 其中R3和R4定义如上，L1代表离去基团，Y代表(i)OH，或(ii)离去基团L2， 其中R1，R2和X定义如上；当Y代表L2时，接着进行水解，b)从其中一个或多个功能团被保护的适当保护的式I化合物中除去一个保护基，以及如果要求或需要，将所得式I化合物或其它盐转变成药物上可接受的盐，反之亦然。在方法a)(i)中，当Y代表OH时，L1可以代表包括胺，比如二烷基胺，或饱和或不饱和环胺的离去基团；特别的离去基团可以包括所说的吗啉基，咪唑基和噻唑基。反应优选在溶剂中进行，优选偶极非质子传递溶剂，比如吡啶，二甲基甲酰胺，乙腈，六甲基磷酸三酰胺，N，N-二甲基亚丙基脲或1-甲基-2-吡咯烷酮。该反应可以在-20到100℃，如10到30℃，的温度下进行。其中Y代表OH的式II化合物既可以是已知的，也可以是用现有技术中的已知方法，比如，类似国际专利申请WO92/17488(Fisons plc)中所述技术。比如，其中L1代表吗啉基的式II化合物可以通过在缩合剂，如二环己基碳化二亚胺存在下，优选在protic溶剂或混合溶剂，如叔-丁醇和水存在下，用吗啉处理相应的5′-单磷酸酯制备。在方法a)(ii)中，当Y代表L2时，L1和L2可以代表包括卤素如氯的离去基团，L1和L2可以不同但优选相同的。其中Y代表L2的式II化合物可以通过相应的核苷与带有三个离去基团，即POL1L2L3，的磷酸化试剂反应来制备；特别的磷酸化试剂可以是所说的包括POCl3的试剂。所得的式II化合物不必分离便可以直接与式III化合物反应，然后水解，如用Na2CO3进行碱催化水解。用于式II化合物制备的核苷和5′-单磷酸核苷既可以是已知的也可以是用已知技术由已知化合物制备的，比如，见″Chemistryof Nucleosides and Nucleotides″Vol.2，Ed.Leroy B.Townsend，Plenum Press，1991。式III化合物既可以是已知的也可以是用已知技术，比如，国际专利申请WO92/17488(Eisons plc)中所述，由已知化合物制备的。在上述方法中，保护起始原料中存在任何功能基如羟基或氨基是必要的，因此，方法b)包括除去一个或多个保护基。适当的保护基和除去它们的方法有，比如在T.Greene和P.G.M.Wutts的″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons Inc.，1991，中所述的那些。比如，羟基可以是被芳甲基如苯甲基，二苯甲基或三苯甲基；酰基如乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基；或四氢吡哺基衍生物保护的。适当的氨基保护基包括芳甲基如苄基，(R，S)-α-苯乙基，二苯甲基或三苯甲基，以及酰基如乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基。脱保护的常规方法可以使用包括氢解，酸或碱水解，或光解等方法。芳甲基比如可以在金属催化剂如钯-炭存在下通过氢解除去。四氢吡喃基可以在酸条件下通过水解裂解。酰基可以用碱如氢氧化钠或碳酸钾水解去除，或如三氯乙酰基可以通过用比如锌和乙酸还原除去。式I化合物及其盐可以用常规技术从它们的反应混合物中分离。上述文献所述内容在此一并引作参考。式I化合物的盐可以通过游离酸或其盐，或游离碱，或盐或其衍生物，与一个或多个适当的碱或酸的等价物反应生成。反应可以在溶剂或不溶盐介质中，或在可溶盐的溶剂如乙醇，四氢呋喃或乙醚中进行，溶剂可用真空或冻干除去。反应可以是置换反应或在离子交换树脂中进行。式I化合物的药物上可接受的盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；第三族元素的盐如铝盐；以及铵盐。适合有机碱的盐比如羟胺；低级烷胺如甲胺或乙胺；取代的低级烷胺如羟基取代的烷胺；或单环氮杂环化合物如哌啶或吗啉；以及与氨基酸如精氨酸，赖氨酸等形成的盐，或它们的N-烷基衍生物；或氨基糖如N-甲基-D-葡糖胺或葡糖胺。尽管其它盐也可以用，如分离或纯化产物，但优选无毒生理可接受的盐。式I化合物可存在互变异构体如腺嘌呤6-位上的亚胺-烯胺互变异构体。该化合物还包含一个或多个不对称碳原子，因此存在旋光和/或非对映异构体。非对映异构体可以用常规技术如色谱或分级结晶分离。各种旋光异构体可以通过用常规技术如分级结晶或HPLC技术分离外消旋体的或其它混合物得到。或者，所需的旋光异构体可以通过在不会引起外消旋作用的条件下使适当的光活性起始原料进行反应制得。其中R3至R8代表烷基，包括直链，支链或环状，饱和或不饱和烷基。其中R1和R2代表卤素，包括F，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·H·英戈尔，P·A·凯治，N·D·金顿，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：
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