高收率非对映选择性合成二脱氧核苷的方法技术

本发明专利技术涉及显著增加合成β－异构核苷类似物的立体选择性方法，在本发明专利技术方法中，选择在被保护的内酯糖前体上引入苯硒基可使得所需的苯硒基取代基在被保护内酯的远离保护基的一面上引入。这种立体专一性地在糖前体上引入苯硒基使得可以非常高收率地合成核苷类似物，尤其是２′，３′－二脱氧－和２′，３′－二脱氧－２′，３′－二脱氢核苷类似物。在某些优选实施方案中，优选得到的含有苯硒基的保护内酯的量大约为所得到的异构体总量的９０％或更多。在更优选实施方案中，优选异构体的量至少为生成的含有苯硒基的保护内酯总量的９５％、甚至更优选为约９７％。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有光学活性的顺式-核苷和核苷类似物及衍生物的非对映选择性制备方法。通过本专利技术的新型方法可使所需顺式-核苷特定异构体的立体控制合成具有很高的光学纯度并且具有较高收率。本专利技术还涉及其中有用的中间体的生产。
技术介绍
作为抗HIV剂的3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷的出现已经显示了脱去3′-羟基的核苷在生物学上的重要性。而且，2′,3′-二脱氧(dd)核苷类似物和2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧(D4)核苷类似物具有潜在的抗病毒活性的发现也促进了更优越的治疗试剂的寻找和高产率合成这些核苷的方法的发展。参考，例如De Clercq,E.J.Chemother.Supp.A1989,23,35；Balzarini，等，分子药理(Mol.Pharmacol.)1987,32,162。作为糖和碱基部分系统修饰的结果，许多2′,3′-二脱氧核苷衍生物已经被批准用于临床抗病毒感染。其中包括D-β-ddI(2′,3′-二脱氧肌苷)、D-β-ddC(2′,3′-二脱氧胞苷，Mitsuya和Broder，美国国家科学院院刊《S.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.》1986,83,1911)和D-β-D4T(2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧胸苷，Mansuri等，药物化学杂志《J.Med.Chem.》1989,32,461)。近期，作为潜在的抗HBV和HIV的抗病毒剂出现了许多L-构型的核苷类似物-天然D-核苷的异构体。这些类似物包括(-)SddC(3TC)；(-)FSddC(-FTC)；β-L-ddC(β-L-2′,3′-二脱氧胞苷，Lin,T-S.,等，四面体通信《Tetrahetron Lett.》1994,35,3477和Lin,T-S.,等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1994,37,798-803)；β-L-FddC(β-L-5-氟-2′,3′-二脱氧胞苷，Lin,T-S.,等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1994,37,798-803)和β-L-FD4C(β-L-5-氟-2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氢胞苷，Lin,T-S等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1996,39,1757。与相应的D-构型相比，上面提到的这些非天然L-核苷具有更高的抗病毒活性(例如，尤其是抗HBV和HIV)并且在抑制细胞生长和线粒体DNA合成方面，它还降低了对宿主毒性。在所讨论的这些L-核苷当中，发现β-L-FD4C对抗HBV最具活性(Lin.等，药物化学杂志《J.Med.Chem.》1996,39,1757)。事实上，β-L-FD4C的抗HBV的效力大约是(-)SddC(3TC)的10倍，最近，它已被FDA批准用于抗HIV和HBV的组合治疗中。β-L-FD4C和β-L-FddC极佳的抗病毒活性以及其它核苷类似物明显的药物潜力进一步保证了作为首要的抗病毒剂(包括抗HBV和抗HIV)以及用于其它目的这类药剂的发展。β-L-FD4C的最早合成和抗病毒活性的评价是在Lin和Cheng博士领导下由耶鲁大学的一个科学小组完成的。耶鲁的合成步骤包括十二步并且总的收率小于0.74％。在该合成步骤中，效率最低的可能是通过反式-N-糖基化反应引入5-氟尿嘧啶这一步，它仅得到约10％所需的β-异构中间体。尽管在寻找对宿主毒性最小的潜在抗病毒核苷的研究中，耶鲁大学进行的这种研究代表了一种主要的突破，但是这种低收率的初始合成方法不适于规模生产。因此，为了制备大量的β-L-FD4C用于扩大生产规模、临床试验和最终的商品化，需要有一个更有效的合成方法。本专利技术目的本专利技术的目的之一在于提供一种有效合成具有药物活性的核苷类似物，尤其是2′,3′-二脱氧-(dd)和2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氧-(d4)核苷类似物的方法。本专利技术的另一目的在于提供一种立体选择性方法，用于制备核苷中间体，尤其是可用来显著促进2′,3′-二脱氧-和2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氢核苷类似物的立体选择性合成的中间体的制备方法。本发的明的再一目的在于提供化学合成2′,3′-二脱氧-和2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氢核苷类似物的中间体，它可用于显著增加将嘌呤或嘧啶核苷碱基引入到该中间体的合适的位置上的立体选择性。本专利技术的这些和/或其它的目的可以从下面的本专利技术的描述中清楚地看到。本专利技术概述本专利技术涉及显著增加β-异构的核苷类似物的立体选择性合成方法。在本专利技术方法中，当苯硒基被引入到羟基被保护的内酯糖前体上(下面式4或者其中被保护的羟基是β-取向而不是α-取向的立体对映异构体)，意外获得高收率和高立体选择性。在一些优选的实施方案中，α-面上含有苯硒基的内酯(核糖前体)的量至少为所生成的α和β产物总量的约90％或更多。甚至在更优选的实施方案中，得到α-面含有苯硒基内酯的量为所产生的α和β产物总量的95％，甚至更优选至少为约97％。该反应的立体专一性是一个意外结果，并使得具有药物活性的β-L-核苷类似物的合成收率很高。按照合成β-L-核苷类似物的一个优选顺序，含有苯硒基的内酯(附图说明图1的5a并如上所示)可转化成糖，并且可用于将核苷碱基定向导向到糖(通常为核糖)上从而使得生成β-异构体核苷的浓度比α-异构体要高得多。 这种方法可用于合成核苷类似物，尤其是2′,3′-二脱氧-和2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氢核苷类似物。本专利技术方法解决和克服了现有技术的困难和缺点并提供了高收率制备具有光学活性的顺式-核苷和核苷类似物以及下面式(Ⅰ)和(Ⅱ)衍生物的方法。 其中X为CH或CH2；Y为嘌呤或嘧啶碱或类似物或其衍生物。本专利技术目标是提供增加D-或者L-β或α-异构核苷立体选择性合成的方法，尤其是将苯硒基引入到由谷氨酸衍生而来的羟基被保护的内酯(4)中(如图1所示)的方法。本专利技术步骤是通过将包含苯硒基的化合物(如N-苯硒基-邻苯二甲酰亚胺或类似体积较大的结构为ArSeX的含硒化合物，其中Ar为苯基或取代的苯基，如叔丁基苯基或硝基苯基，X为较大的离去基团(如-OAc、-OC(O)CF3、-SCN、-SO2Ar、NR2和N-邻苯二甲亚酰亚胺)与由D-或L-谷氨酸衍生而来的羟基被保护的内酯(4)反应来完成的，其结果是立体选择性合成了所需要的苯硒基取代的羟基被保护的内酯(5)并且使最终所需的β-异构核苷具有出乎意料的高收率。需要注意的是由D-谷氨酸合成得到的是L-核苷，而由L-谷氨酸合成得到的是D-核苷。本专利技术利用了下面的发现即用N-苯硒基邻苯二甲酰亚胺在羟基被保护的内酯4(上文和图1)的酮的α-位碳上引入苯硒基是具有奇高的立体选择性，并且该引入发生在内酯中远离受被保护羟基部分影响的一边。在本专利技术的优选方面，本专利技术具有下述优点即无需使用昂贵的起始原料或采用复杂的步骤来分离对映异构体就可制备大量的式(Ⅰ)的核苷(或其衍生类似物)。本专利技术方法生产核苷的收率适于扩大规模和商品化生产，并且产品具有高纯度和高光学活性。本专利技术还具有以下优点即通过简单地选择合适且易得到的起始原料(在L-核苷的情况下选择D-谷氨酸或在D-核苷的情况下选择L-谷氨酸)，即可很容易地控制所生成的核苷的构型(L-或D-核苷)。附图的简要说明附图1为根据本本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产式（５ａ）所示的内酯的非对映异构选择性的方法，＊＊＊ ５ａ其中Ｒ为选自叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基和三甲基乙酰基的羟基保护基（Ａ），它包括以下步骤：１）将式（４）的羟基 被保护的内酯＊＊＊ ４与有效量的强碱反应，然后在第二步中引入甲硅烷基保护基（Ｂ）从而得到甲硅烷基保护的烯醇醚产物；２）将由步骤１得到的甲硅烷基保护的烯醇醚产物与具有式ＡｒＳｅＸ的苯硒基化合物反应，其中Ａｒ是苯基或取代的苯基，Ｘ选 自［－］↑ＯＡｃ、［－］↑Ｃ（Ｏ）ＣＦ↓［３］、［－］↑ＳＣＮ、［－］↑ＳＯ↓［２］Ａｒ、ＮＲ↓［２］和Ｎ－邻苯二甲酰亚胺，生成式５ａ的化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SH陈，L秀艳，
申请(专利权)人：维奥恩制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]