β-L-2＇-脱氧-核苷衍生物、其合成方法及其药物用途技术

β－Ｌ－２’－脱氧－核苷类新型衍生物，其特征在于，其通式如Ⅰ：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　　　Ｒ↓［２］＝Ｈ，ＣＨ↓［３］，Ｆ；　　　　Ｒ↓［３］＝Ｈ，单、双、三磷酸酯及磷酸酯衍生物，氨基酸，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型核苷衍生物、其合成方法及其用途，尤其涉及一种β-L-2’-脱氧-核苷衍生物、其合成方法及其药物用途。
技术介绍
目前，乙肝患者在世界范围内日益增多，大多数治乙肝的药物如联苯双酯(DDB)、拉米呋啶(3TC)(US-5539116)、FTC(WO92/15308)、L-FMAU(US5587362)、L-FddC(WO92/18517)、β-L-dT，β-L-dC(US6566344B1)等虽有较好的效果，但患者一旦停止用药，都有不同程度的反弹现象。日前乙肝患者急需治疗该类疾病的特效药，为此，我们合成出β-L-2’-脱氧-核苷类新型衍生物，在现有文献中，尚未见到本专利技术衍生物及其用于抗HBV的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抗HBV活性高，毒副作用小，而且较少产生抗性的含有羟胺、烷羟胺基类的L-核苷类新型衍生物。本专利技术的另一目的在于提供这类衍生物的合成方法。本专利技术的再一目的在于提供该类衍生物在抑制病毒(HBV、HIV)的新药中的用途。β-L-2’-脱氧-核苷类新型化合物 其中R1＝H，C1-C6烷基；R2＝H，CH3，F；R3＝H，单、双、三磷酸酯及磷酸酯衍生物，氨基酸，C1-C6烷基。其中该化合物是以下化合物之一(1)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(2)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(3)N4-羟基-β-L-2’-脱氧-5-氟-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(4)N4-羟烷基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(5)N4羟烷基-β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物；(6)N4-羟烷基-β-L-2’-脱氧-5-氟-尿嘧啶核苷及其单、双、三磷酸酯衍生物，氨基酸化合物。本专利技术优选的通式化合物I的合成路线如下 通式I中所述化合物的合成方法，包括下列步骤其中一条路径为(A)将β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷与苯甲酰氯进行反应得到保护的β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷，然后与Lawsson’s试剂进行反应并加热回流至原料点消失，分离得到黄色固体3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-4-硫代-尿嘧啶核苷(3)；(B)将化合物(3)溶于甲醇中，然后加入NH2OH溶液，室温反应30h，TLC检测原料点消失，柱分离得到白色固体N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷(4)；(C)将化合物(4)投入氨气饱和的甲醇溶液中，室温搅拌36h，TLC检测原料点消失，柱分离得到N4-羟基-β-L-2’-脱氧-尿嘧啶核苷(5)；另一路径为(A)将3’，5’-二苯甲酰氧基-β-L-2’-脱氧-4-硫代-尿嘧啶、碘、硝酸铯铵(CAN)投入乙腈溶液中在80℃搅拌反应3h，然后冷至室温得到3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷(6)；(B)将化合物(6)加入到含乙基二异丙基氨(DIEA)的吡啶溶液中，在0℃慢慢滴加对甲基苯甲酰氯，室温反应2h，TLC检测原料点消失，加水停止反应，CH2Cl2萃取，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥浓缩得3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-5-碘代-β-L-尿嘧啶核苷(7)，化合物(7)未经纯化直接进行下一步反应。(C)将化合物(7)和醋酸钯、三苯基磷溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)和三乙胺中，室温搅拌50分钟，在0℃滴加四甲基锡，N2保护下加热到100℃，反应过夜，将反应液倾倒入冰水中，用乙醚萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到3’，5’-二苯甲酰基氧基-2’-脱氧-3-N-甲苯甲酰基-β-L-胸腺核苷(8)。(D)将化合物(8)和Lawesson’s试剂溶于干燥的二氯甲烷中，在N2保护下回流反应过夜，蒸去溶剂，得到黄色固体，柱分离定量得到3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-3-N-对甲苯酰基-β-L-4-硫代-胸腺嘧啶核苷(9)。(E)将化合物(9)溶于甲醇中，然后加入NH2OH溶液，室温反应30h，TLC检测原料点消失，柱分离得到白色固体N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷(10)。(F)将化合物(10)溶于氨气饱和的甲醇溶液中，室温搅拌2天，减压蒸去溶剂，用水稀释，用乙酸乙酯洗，分出水层，减压蒸去水，柱分离得到N4-羟基-2’-β-L-胸腺嘧啶核苷(11)。该化合物属L-核苷类抗病毒药物，可用于与病毒性相关的疾病治疗，尤其适用于乙肝、艾滋病及其相关疾病的治疗。以含药物有效量的通式I化合物为有效成分与药学上可接受的载体组成药物组合物使用。该类化合物属含有羟胺、烷羟胺基类的L-核苷类新型化合物，具有如下有益效果抗HBV活性高，毒副作用小，而且较少产生抗性。将其用于乙肝、艾滋病及其相关疾病的治疗具有较好的应用前景；且该合成方法原料易得，路线可行，纯度、收率较高。具体实施例方式以下将结合实施例对专利技术做进一步说明，但并未限制本专利技术的范围。实施例1(A)合成3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷(2)将2’-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷(1)(1g，4.4mmol)溶于无水吡啶(20mL)，在0℃时N2保护下慢慢滴加苯甲酰氯(2mL)，完毕，室温反应6h，TLC检测原料点消失，柱分离得到化合物2 1.88g(98.4％)，m.p.218-220℃。1H NMR(CDCl3)δppm 2.20-2.40(1H，m)，2.60-2.80(1H，m)，4.40-4.60(3H，m)，5.62(2H，m)，6.41(1H，q)，7.48-8.10(11H，m)，9.20(1H，s，br)。(B)合成3’5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-4-硫代-尿嘧啶核苷(3)将化合物2(220mg，0.5mmol)、Lawsson’s试剂(408mg，1.0mmol)投入1，2-二氯乙烷(20mL)中，加热回流20h，TLC检测原料点消失，冷至室温，水洗，浓缩干燥，柱分离得到化合物3 225mg(98.7％)，m.p.137-138℃。1H NMR(CDCl3)δppm2.31-2.38(1H，m)，2.78-2.83(1H，m)，4.58(1H，m)，4，73(2H，m)，5.63(1H，m)，6.25(1H，d)，6.34(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.46-8.07(10H，m)，9.72(1H，s，br)。(C)合成N4-羟基-3’，5’-二苯甲酰氧基-2’-脱氧-β-L-尿嘧啶核苷(4)将化合物3(150mg，0.33mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加入NH2OH溶液，室温反应30h，反应液由黄色透明变为无色透明，TLC检测原料点消失，将溶剂蒸干，再加入CH2Cl2(20mL)，水洗，盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱分离得到化合物4 120mg(81％)，m.p.87-89℃。1H NMR(CDCl3)δppm2.33-2.35(1H，m)，2.58-2.98(1H，m)，3.49(2H，s)，4.49-4.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：常俊标，余学军，王利敏，王强，祁秀香，董春红，
申请(专利权)人：河南省科学院质量检验与分析测试研究中心，
类型：发明
国别省市：