制备旋光2-芳基链烷酸,特别是2-芳基丙酸的方法技术

这里揭示的是用立体有择化学方法制备具有通式Ⅰ的药物活性化合物和它们的生理耐受盐及其酯的方法，式中Ｒ和Ａｒ定义详见说明书，该方法包括：ａ）在还原剂和有机溶剂存在下，将式（Ⅰ′）的羰基底物与立体有择试剂反应，生成对映体甲醇，和ｂ）使得到的对映体甲醇反应得到最终产物。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以高产率和大批量立体有择合成2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸的旋光纯对映体的方法。用例如费瑞德克采福特反应生产的不对称酮类作原料，采用由氢化铝锂和旋光纯二氨基醇组成的复合还原剂分别立体有择还原成相应甲醇的S或R对映体，得到的产率很高，其中对映体(R或S)具有高旋光纯度。随后的化学合成步骤包括通过在几乎定量的反应中保持手性构型的卤化反应。本专利技术涉及以高产率和大于98%的旋光度制备旋光2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸的化学方法，其包括具有好旋光率(用旋光和NMR法测得大于97%)的新的中间体，更具体地说，本专利技术涉及采用立体有择合成法制备手性醇、手性镁或汞有机化合物的特化学方法，该方法包括二个主要步骤首先立体有择卤化手性醇，接着金属取代或与碱金属氰化物反应，然后通过保持构型转化成羧酸，本专利技术尤其涉及单一对映体的有择化学合成方法，因为该方法只需通过改变溶剂、温度或加入“产生的手性”的复合物就能以高产率和极好的旋光度分别生成两种对映体，即R和S型，而没有外消旋作用。有三种不同的途径能以高产率获得旋光纯2-芳基链烷酸;ⅰ)可用镁或汞对卤化物进行金属取代，然后用二氧化碳处理。ⅱ)或通过改变手性碳原子的构型(R→S，或S→R)生产相应的腈类，然后水解成2-芳基链烷酸;ⅲ)或在一氧化碳(CO)存在下用四羰基高铁酸钠处理对映体卤化物，接着用氯酸钠(NaCl)CL 9并酸水解，或在可形成对映酯的醇存在下或在Ⅰ和水的存在下用卤素(例如Ⅰ)处理，以分别得到相应的游离羧酸。该化学方法以高产率获得高旋光纯的2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸。在1981年，Shen(Shen T.Y.，In;Wolff，M.F.(ed) Barger′s Medicinal Chemistry，4th edition，Part Ⅲ，Wlley，Interscience，New York，PP.1205-1271)综述了芳基乙酸和其2-甲基类似物，特别是2-芳基丙酸的药用情况。具体地说，已有报道外消旋体(R.S)-2-芳基-丙酸的S-型旋光对映体的体外消炎活性归因于其旋光活性对映体，S-对映体。如Adams等人(S.Adams等人，J.Pharm PHARMACOL.，28，1976，256;A.J.Hutt and J.Caldwell，Chemical Pharmacokinetics 9，1984，371)所述的那样，上述S-型对映体的活性是因R-型对映体的150倍，更具体地讲R-(-)对映体的2-芳基丙酸通过人的新陈代谢中的手性变换来变换成为生物活性的S-(+)对映体，尤其是异丁苯丙酸的变型支持了S-(+)-对映体的药理活性原理，该原理也得到了甲氧萘丙酸的S-对映体的研究的支持(A.J.Hutt and J.Caldwell，J.Pharm.Pharmacol.，35，1983，693-694)，此外，尽管在大鼠身上偶然观察到某立体化变型，但在人体新陈代谢的手性转换中，没有发现S-(+)对映体转为R-(-)-对映体的现象。这可能是由于S-(+)和R-(-)对映体在作用位置上尚不知道的相互作用的结果。因为R-(-)-2-芳基-丙酸向具有药理活性的S-(+)-对映体的转化是重要的医药效率的反应，所以与使用外消旋体相比，使用2-芳基-链烷酸的S-(+)对映体将获得某些好处。使用S-(+)对映体将会降低所用剂量，减少胃肠的副作用，降低急性毒性，排除在大鼠上的可变性和变型的程度，另外还会降低非特定反应所引起的任何毒性。因此，需要应用立体有择化学方法，能够以工业规模高效益地生产具有高旋光度(大于98%)的S-(+)对映体的方法。可作药用的纯旋光性立体异构体的2-芳基链烷酸旋光纯对映体，特别是2-芳基-丙酸的旋光纯对映体，例如S-(+)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸(甲氧萘丙酸)或S-(+)异丁苯丙酸，可采用常规外消旋拆分方法获得，例如应用旋光活性碱，如2-苯基-乙基胺、N-甲基葡糖胺、辛可尼定、番木鳖碱或D-(-)-苏-1-对硝基苯基-2-氨基-丙-1，3-二醇，或通过生化外消旋拆分(P.Cesti and P.Piccardi，Ear，Pat.Appl.EP 195，717;1986，J.S.Nicholson，and J.G.Tantam，U.S.Patent 4，209，638，1980)或用高效液相色谱技术(见G.Blaschke，Angew.Chem.92，14-25，1980)。但是，应用旋光活性碱或酶(猪肝酯酶)的这些方法共同的缺点在于用于回收和拆分不需要的旋光异构体装置及原料费用高，这还没有计算重复蒸馏所需的能量，而且母液中结晶出高旋光纯度的化合物的产率低。因此，只有去消这些拆分步骤才能基本上省下劳动力和装置及原料费用。合成外消旋的2-芳基链烷酸，尤其是-2-芳基丙酸，特别是R，S-异丁苯丙酸的方法是众所周知的，例如，Tanonaka T.等人的DE 3523082 Al，(1980)，他使用微生物法;JP-PSEN 40-7991(1965);47-18105，(1972);JP-OS 50-4040，(1975);DE 2404159(1974);J.S.Nicholson and S.S.Adams的DE 1443429(1968);Bruzzese，T.，等人的DE 2614306，(1976);Gay A.的DE 2605650，(1976);Heusser，J.的DE 2545154，(1976)和Kogare，K.，的等人的DE 2404160(1974)。令人惊奇的是仅有很少几个立体有择合成2-芳基-烷酸，尤其是2-芳基-丙酸的方法是已知的，Piccoio等人(J.Org.Chem.50，3945-3946，1985)叙述了通过用(S)-甲基-2-或2-(甲磺酰氧基)丙酸酯在氯化铝存在下对苯或异丁基苯进行烷基化生成(S)-甲基-2-苯基-丙酸酯的立体有择合成方法，该方法具有良好的产率(50-80%)和极好的旋光率(通过进攻碳原子的构型转变用旋光法测得大于97%)，其反应条件非常类似于某些专利所述的条件，如Jpn.Kokai Tokkyo Koho 5808045;Chem Abstracts，1983，98;143138 k;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 5808045;Chem Abstracts，1983，98;143138 k;Jpn Kokai Tokkyo Koho 1979246;Chem.Abstracts，1980，92，6253 f中所使用的外消旋试剂。这类反应广泛用于其它芳族化合物如甲苯、异丁苯、1，2，3，4-四氢化萘、甲氧基苯、萘和2-甲氧基萘，这在下列文献中作了描述Jpn.Kokai Tokkyo Koho 78128327;Chem.Abstracts 1978，89，23975 y;Jpn.Kokai Tokkyo Koho 81145241;Chem.Abstracts1982，96，6865 z;Jpn.Kokai Tok本文档来自技高网...

【技术保护点】
以立体有择形式制备能式（Ⅰ）的药物活性化合物及它们的生理耐受盐＊＊＊（Ⅰ）和酯的方法，其中Ｒ为低级烷基，Ａｒ为在芳香环上可含多达１２个碳原子的单环、多环或邻位缩合多环芳香基团，该芳香基团上可有取代也可无取代，该方法包括下列步 骤：ａ）在还原剂和有机溶剂存在下，将式（Ⅰ′）羰基底物＊＊＊（Ⅰ）（其中Ｒ和Ａｒ如上所定义）与立体有择试剂反应，形成对映体的甲醇，和ｂ）使该得到的对映体的甲醇反应，以形成最终产物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：海瑞茨H普拉地斯，萨米尔B汉那，伯恩德斯程内德，
申请(专利权)人：梅迪斯化学药物工厂普特两合股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]