亲油表面活性剂蛋黄磷脂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药用辅料天然亲油性表面活性剂蛋黄磷脂－６及其制备方法，其基本组成为卵磷脂６－７，脑磷脂１. ０－０. ６，胆固醇０. ３－０. ７，维生素Ｅ１. ０－０. ６，其亲水亲油平衡值为６－８。其制备工艺步骤是将脱脂蛋黄粉用溶剂低级烷醇浸提，浸提液用吸附剂活性氧化铝、药用活性炭除杂，以无水乙醇沉淀法进行精制，取得精制蛋黄磷脂－６。该制剂无毒副作用，有效除掉降压物、致敏物、致热物等杂质，其制备方法简便，易于工业化生产。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药用辅料。这种口服与注射用表面活性剂，是制备乳剂脂质体的常用辅料。在药物制剂生产中作为注射用的表面活性剂较少。现有的作为注射用表面活性剂，如精制豆磷脂与蛋黄卵磷脂，一般用于脂肪乳剂(O/W型)与脂质体的制备。而作为油包水乳剂(W/O型)的乳化剂，可注射用的尚未见报导。粗制豆磷脂的方法已在专利CN1047083A中公开报导，它是从大豆磷脂粉中精制提取而得。蛋黄卵磷脂(O/W型)的制备方法也有公开报导，如专利US4，857，236中公开了从蛋黄中提取卵磷脂的方法，它采用石油醚、低级醇和水为混合溶剂，再经硅胶柱分离，来提高蛋黄卵磷脂含量和除掉浴血卵磷脂，制成水包油乳剂的乳化剂。柱分离的主要缺点是容易挂柱，不易洗脱，不适于工业生产。日本公开特许公报中公开的昭62-263192，是以乙醇与正乙烷和水的混合溶剂提取分离蛋黄磷脂，再经过超滤膜处理，提高蛋黄卵磷脂的含量。超过滤膜要求严格，药理指标不好满足，不适于大规模生产。昭62-246525是以市售的混合磷脂再精制的方法，来提高蛋黄卵磷脂的含量，除掉杂质等等。以上专利多是为了提高卵磷脂的含量及除掉杂质，提高亲水性为目的，是作为水包油乳剂与脂质体的药用辅料。其除掉杂质的目的仅为提纯蛋黄卵磷脂，而对于除掉降压、致敏、致热等杂质未见报道。但是，在实际应用中往往需要亲油性乳化剂，如制备注射用的多层乳剂，动脉栓塞给药的油包水乳剂(W/O)等，均需要亲油性表面活性剂，且其药理安全限度必须达到要求。迄今为止，还无此类药用辅料可以工业化生产。本专利技术的目的是提供一种，该辅料无毒副作用，有效除掉降压物、致敏物、致热物等杂质，其制备方法简便，易于工业化生产。本专利技术的目的是这样实现的该蛋黄磷脂-6基本组成重量比为卵磷脂6-7，脑磷脂1.0-0.6，胆固醇0.3-0.7，维生素E1.0-0.6，其亲水亲油平衡值为6-8。其制备工艺步骤是取脱脂蛋黄粉用溶剂低级烷醇浸提，其用量为低级烷醇∶蛋黄粉＝(3-5)∶1，在40-60℃温度下，浸提1-2小时，浸提三次，合并三次浸提液;在浸提液中于40-60℃下加入吸附剂活性氧化铝拌匀，其用量为活性氧化铝∶蛋黄粉＝(0.3-0.8)∶10，吸附1-2小时后，静置过滤。在滤液中加入药用活性炭拌匀，其用量为活性炭∶蛋黄粉＝(0.1-0.5)∶10，吸附1-2小时后，静置降至室温抽滤，在真空减压充氮条件下回收乙醇，抽干即得天然亲油性表面活性剂蛋黄磷脂-6。将抽干得到的蛋黄磷脂-6加入其重量的3-6倍无水乙醇溶解，于0-4℃下冷藏12-24小时，滤除沉淀物，收集滤液，真空减压充氮条件下回收乙醇，抽干后于灭菌条件下铝箔包装抽真空封存，即得精制蛋黄磷脂-6。由于本专利技术采用市售蛋黄粉以低级烷醇溶剂提取、精制蛋黄磷脂，所以原料来源易得，方便简便，易于工业化生产。溶剂乙醇等低级烷醇，减压下它的沸点低，易于使溶剂清除干净，其与水互溶性好，能把水除净，可有效避免带入有害杂质。所用溶剂量以蛋黄粉中磷脂全部提出为宜。用量多浪费且增加后处理工作量，用量少提取不完全。提取液中蛋黄磷脂的分离提纯方法，不采用现有技术中的硅胶柱分离法，超滤膜处理法，而是采用适量低级烷醇溶剂提取后，以吸附剂活性氧化铝或其它吸附剂活性炭、硅胶、白陶土等除掉降压物;以药用活性炭吸附法除掉热源杂质;以无水乙醇沉淀法除致敏物。因此，本专利技术分离提纯方法制备的蛋黄磷脂-6基本组成为卵磷脂、脑磷脂、胆固醇、维生素E四种，此外还有少量溶血磷脂、磷脂酸等成分，其亲水亲油值与乳化能力，也因上述组分的含量不同而不同。所得产品蛋黄磷脂-6检测结果表明，其基本成分含量达到药理安全限度检查要求，是一种可作为注射用的亲油性表面活性剂。蛋黄磷脂-6不仅可作辅料，而且对于防止和治疗某些神经系统、心脏、肺及代谢方面的疾病都有重要作用。以下结合实施方法对本专利技术作进一步说明。实施方法一将市售蛋黄粉采用常规脱脂方法制取脱脂蛋黄粉，也可直接采用市售脱脂蛋黄粉。低级烷醇可选用甲醇或乙醇或丙醇，优先选用乙醇，特别是药用94-95%乙醇为宜。也可将94-95%工业乙醇精制后使用。以下实施方法中只以94-95%乙醇为例，不一一列举其它低级烷醇。称取100克脱脂蛋黄粉加入95%乙醇300ml于50℃下拌匀，浸提1小时，浸提三次。合并三次浸提液。在浸提液中加入吸附活性氧化铝3.0克，于50℃下拌匀，吸附1小时后，静置过滤。在滤液中加入药用活性炭2.0克，于50℃下拌匀，吸附1小时后，静置降至室温抽滤，滤液在真空减压充氮条件下回收乙醇，抽干得天然亲油性表面活性剂蛋黄磷脂-6。将上述抽干得到的蛋黄磷脂-6加入其重量的3倍无水乙醇，充分溶解于0-4℃下冷藏12小时，滤除沉淀物，收集滤液。在真空减压充氮条件下回收乙醇。充分抽干，于灭菌条件下，用铝箔包装抽真空封存，即得精制蛋黄磷脂-6。实施方法二称取100克脱脂蛋黄粉加入94%乙醇400ml，其余工艺步骤同实施方法一。实施方法三称取100克脱脂蛋黄粉加入95%乙醇500ml于50℃下拌匀，浸提1小时，浸提三次。合并三次浸提液，在浸提液中加入吸附剂活性氧化铝8.0克，于55℃下拌匀，吸附1小时，静置过滤，滤液中加入药和活性炭5.0克，于55℃拌匀，吸附1小时后，静置降至室温抽滤。以下工艺步骤同实施方法一。对所得产品10克蛋黄磷脂-6分析结果如下其主要成分为卵磷脂(PC)6.5±0.5克脑磷脂(PE)0.8±0.2克胆固醇(Ch)0.5±0.2克维生素E(VE)0.8±0.2克以凯氏定氮法测得含氮量1.40±0.15%含磷量3.00±0.20%酸值10.19-11.14碘价65.74-68.67过氧化值3.78meq/kg丙酮不溶物72.1-76.9%正已烷不溶物0.58-1.18%蛋黄磷脂-6亲水亲油值测定应用NMR法测得结果如下HLB＝18.24R+1.80 平均HLB＝6.59±0.13蛋黄磷脂-6的静脉注射安全限度试验结果如下1、热原检测按中国药典标准与规定测得结果如表1以家兔进行热原检测室温18-19℃表1 2、过敏实验以豚鼠按表2分组给药，剂量mL/rat，结果如表2 3、降压检测3.0%蛋黄磷脂-6以家猫实验，先进行猫的灵敏度检测，合格的猫进行降压实验，按药典规定测得结果如表3表3 结果dT所致反应均不大于dS所致的一半，全部合格。4、溶血试验按常规体外、体内溶血试验取兔血与在兔体内注射测得结果，3.0%蛋黄磷脂-6无溶血现象。5、刺激试验以家兔股四头肌法、眼结膜法、耳壳法等三种方法测得结果，此天然亲油性表面活性剂蛋黄磷脂-6无刺激性。6、急性毒性试验按常规方法测定蛋黄磷脂-6的LD50＞20g/kg，说明此天然亲油性表面活性剂蛋黄磷脂-6毒性很小。7、一般药理实验以家猫作实验动物，测定心率、血压、呼吸的变化，注射1.3mL/kg，3.0%蛋黄磷脂-6观测5个时间点数据统计，如下表4。3.0%蛋黄磷脂-6对猫的心率、血压、呼吸的影响(X±SD，n＝5)表4 测量结果，给药前后连续观测1小时，对5个时间点进行统计处理猫的心率、血压、呼吸无显著差异。(P＞0.05)。权利要求1.一种药用辅料天然亲油性表面活性剂蛋黄磷脂-6，其特征是基本组成重量比为卵磷脂6-7，脑磷脂1.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用辅料天然亲油性表面活性剂蛋黄磷脂－６，其特征是基本组成重量比为卵磷脂６－７，脑磷脂１. ０－０. ６，胆固醇０. ３－０. ７，维生素Ｅ１. ０－０. ６，其亲水亲油平衡值为６－８。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏德森，王岩，孙秀燕，刘玉兰，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]