肌氨肽苷脂质体注射剂制造技术

本发明专利技术提供一种肌氨肽苷脂质体注射剂，主要由肌氨肽苷多肽、肌氨肽苷核苷、蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、吐温80、右旋糖酐或氯化钠制成。与现有制剂相比，本发明专利技术的制剂大大提高了制剂的稳定性和生物利用度，释药平稳，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，提高了制剂产品质量，疗效更显著。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种肌氨肽苷的新制剂，具体涉及一种肌氨肽苷脂质体注射剂及其制法，属于医药

技术介绍
肌氨肽苷是以健康家兔肌肉和心肌为原料，采用生物学技术分离提取精制而成，其富含多肽、氨基酸、核苷剂核苷酸等多种生物活性物质和多种微量元素，主要检测成分为多肽和次黄嘌呤，肌氨肽苷具有扩张冠状动脉，增加冠脉流量，增加心肌收缩力，改善血液循环障碍，活化心脑细胞，促进机体代谢等作用。广泛用于心功能不全、心绞痛、心肌梗死、脑梗死、肌萎缩及神经衰弱综合症等，且作用显著。目前上市的肌氨肽苷制剂有肌氨肽苷注射液和肌氨肽苷冻干粉针剂。专利文献CN1611261A公开了一种注射用肌氨肽苷药用制剂及其制备方法，将动物的心脏的肌肉经过组织处理和匀浆，反复冻融，加热离心超滤制得肌氨肽苷原料将肌氨肽苷原料用水、丙酮、氯仿、乙醇、乙醚中的至少一种溶剂进行溶解，同时加入右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、乳糖、甘氨酸、山梨醇、枸橼酸中的至少一种辅料，过滤，干燥制得粉针剂；专利CN1824294A公开了一种肌氨肽苷注射液的制备工艺，在生产过程中加入壳聚糖寡糖后，可吸附变性蛋白质、月旨肪等易析出的杂质，形成沉淀，提高产·品纯度；CN1939533A公开了一种注射用肌氨肽苷粉针剂及其制备方法，以多肽、次黄嘌呤为主要成分与赋形剂制成的微黄色或深黄色的块状固体或无定形物；CN102266351A公开了一种肌氨肽苷注射液药物组合物及其制备方法，由肌氨肽苷溶液、乙酮可可碱、果糖二磷酸钠、聚乙二醇制成；CN1522757A公开了一种肌氨肽苷粉针剂及其制备方法，其由多肽、次黄嘌呤和赋形剂组成，采用现代生物提取技术制得肌氨肽苷溶液，病运用低温冻干制剂技术制成无菌冻干粉针剂。然而上述制剂中的多肽、氨基酸、核苷及核苷酸等物质在运输、贮藏、销售过程中易受环境因素影响，造成产品质量不稳定，导致有效成分的含量降低，生物利用度下降，影响临床应用。脂质体(liposomes)最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物疗效。为了提高肌氨肽苷的稳定性，增强其靶向性，本专利技术人对肌氨肽苷的脂质体注射剂进行研究，取得了预料不到的效果，克服现有的肌氨肽苷制剂存在的一系列问题，提高药物的稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的肌氨肽苷脂质体是首要解决的问题。
技术实现思路
为了形成品质优良的肌氨肽苷脂质体注射剂，重要的是寻找能与肌氨肽苷良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。为了实现上述目的，本专利技术人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的肌氨肽苷多肽、肌氨肽苷核苷、蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、吐温80、右旋糖酐或氯化钠能制成品质优异的肌氨肽苷脂质体注射剂，其中，药物活性成分的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与现有技术中的肌氨肽苷注射剂相比，本专利技术制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。本专利技术中所述的肌氨肽苷脂质体注射剂，其规格为2ml:3. 5mg(多肽)与O. 5mg (次黄嘌呤)、5ml:8. 75mg (多肽)与O. 5mg (次黄嘌呤)、5ml: 8. 75mg (多肽)与1. 25mg (次黄嘌呤)、IOml: 17. 5mg (多肽)与2. 5mg (次黄嘌呤)或多肽3. 5mg与次黄嘌呤O. 5mg、多肽7. Omg与次黄嘌呤1. Omg、多肽17. 5mg与次黄嘌呤2. 5mg、多肽8. 75mg与次黄嘌呤1. 25mg。一方面，本专利技术提供一种肌氨肽苷脂质体冻干粉针注射剂，其主要由以下重量配比的成分制成 肌氨肽苷多肽(以多肽计)3. 5份肌氨肽苷核苷(以次黄嗓呤计)O. 2-0. 5份蛋黄磷脂酸肌醇60-150份胆固醇30-100份吐温8020-80份 右旋糖酐40份优选地，根据本专利技术的肌氨肽苷脂质体冻干粉针注射剂，主要由包括以下重量配比的成分制成 肌氨肽苷多肽(以多肽计)3. 5份肌氨肽苷核苷(以次黄嘌呤计)O. 2-0. 5份蛋黄磷脂酰肌醇80-120份胆固醇50-80份吐温8030-60份 右旋糖酐40份另一方面，本专利技术提供一种肌氨肽苷脂质体注射液，其主要由以下重量配比的成分制成 肌氨肽苷多肽(以多肽计)3. 5份肌氨肽苷核苷(以次黄嘌呤计)O. 2-0. 5份蛋黄磷脂酰肌醇60-150份胆固醇30-100份吐温8020-80份 氯化钠18份优选地，根据本专利技术的肌氨肽苷脂质体注射剂主要由包括以下重量配比的成分制成 肌氨肽苷多肽(以多肽计)' 气份肌氣狀鲁核苦(以次黄嗓吟计)O. 2-0. 5份蛋黄磷脂酰肌醇80-120份胆固醇50-80份 吐温8030-60份 氯化钠18份作为用于形成脂质体的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰肌醇、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蘧酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。本专利技术中，根据肌氨肽苷的特点，发现蛋黄磷脂酰肌醇特别适于作为基础磷脂成膜材料。蛋黄磷脂酰肌醇作为一种天然磷脂，其含量非常高，容易获得，价格低廉。蛋黄磷脂酰肌醇的相变温度较高，易于形成稳定的脂质体膜。当使用其他磷脂时，难以形成品质优良的脂质体，脂质体的包封率、稳定性和渗漏率等性质差。为了改善脂质体的稳定性，所用蛋黄磷脂酰肌醇的纯度为98%以上，优选99%以上。在本专利技术的肌氨肽苷脂质体注射剂中，相对于3. 5重量份的多肽而言，蛋黄磷脂酰肌醇的用量为60-150重量份。如果蛋黄磷脂酰肌醇的用量低于60重量份，则无法形成稳定的脂质体；反之，如果蛋黄磷脂酰肌醇的用量的用量高于150重量份，则药物活性成分的包封率下降，注射剂的品质以及疗效降低。在本专利技术的肌氨肽苷脂质体注射剂中，胆固醇和吐温80用于调节脂质体的膜稳定性。胆固醇是一种双亲性分子，与蛋黄磷脂酰肌醇相结合，阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇掺入蛋黄磷脂酰肌醇双层，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肌氨肽苷脂质体注射剂，其特征在于由肌氨肽苷多肽、肌氨肽苷核苷、蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、吐温80、右旋糖酐或氯化钠制成。

【技术特征摘要】
1.一种肌氨肽苷脂质体注射剂，其特征在于由肌氨肽苷多肽、肌氨肽苷核苷、蛋黄磷脂酰肌醇、胆固醇、吐温80、右旋糖酐或氯化钠制成。2.根据权利要求1所述的肌氨肽苷脂质体注射剂，其特征在于其规格为2ml:3. 5mg (多肽)与0. 5mg (次黄嘌呤)、5ml:8. 75mg (多肽)与0. 5mg (次黄嘌呤)、5ml: 8. 75mg (多肽)与1.25mg (次黄嘌呤)、10ml: 17. 5mg (多肽)与2. 5mg (次黄嘌呤)或多肽3. 5mg与次黄嘌呤.0.5mg、多肽7. 0mg与次黄嘌呤1. 0mg、多肽17. 5mg与次黄嘌呤2. 5mg、多肽8. 75mg与次黄嘌呤1. 25mg。3.根据权利要求1或2任一所述的肌氨肽苷脂质体注射剂，其特征在于由以下重量份数比的成分制成 肌氨肽苷多肽(以多肽计)3. 5份肌氨肽苷核苷(以次黄嘌呤计)0 2-0. 5份蛋黄磷脂酰肌醇60-150份胆固醇30-100份吐温8020-80份 右走糖酐40份。4.根据权利要求1或2任一项所述的肌氨肽苷脂质体注射剂，其特征在于主要由以下重量份数比的成分制成 肌氨肽苷多肽(以多肽计)3.5份肌氨肽苷核苷(以次黄嘌冷计)0. 2-0. 5份蛋黄磷脂酰肌醇80-120份胆固醇50-80份吐温8030-60份 氯化钠18份。5.一种制备肌氨肽苷脂质体注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤 A.肌氨肽苷原料的制备 (1)取新鲜或冷冻兔的肌肉，净选(除去脂肪、结缔组织)；用冷注射用水洗净，加2-5倍注射用水，用胶体磨匀衆，置于_80°C冷冻6-12小时；然后置于40-60°C的水浴锅中融化，反复冻融三次；将融化的匀浆液置于90-100°C的水浴锅中30分钟，冷却至室温；加入.0.05-0. 5%的药用炭70-90°C保温搅拌吸附10-15分钟，过滤除炭；...

【专利技术属性】
技术研发人员：王平，
申请(专利权)人：海南百思特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：