氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法技术

本发明专利技术涉及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法。本发明专利技术通过合理的成分配比以及参数可控、稳定性好、可操作性强的制备工艺，将难溶性药物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯包裹在脂质微球的油相和界面膜内，不但显著增强了药物的溶解性，而且不易析出和氧化，大大提高了药物的物理和化学稳定性，避免了在使用和贮存过程中的析晶现象；还具有缓释作用，延长了药物在血浆中的作用时间；同时，由于脂质微球对炎症部位具有靶向性，能够明显降低毒性和注射时的血管刺激性，临床应用更加安全性，疗效更加显著，适于工业化生产和临床应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及非留体类抗炎镇痛药物注射剂，特别涉及一种。
技术介绍
非留体抗炎药(NSAIDs)是一类具有解热、镇痛作用的药物，其中多数药物还兼有抗炎、抗风湿的作用，非留体抗炎药种类繁多，但从功能上大体可分为解热镇痛药和抗炎镇痛药。非留体抗炎药都是通过抑制环氧合酶(Cyclooxygenase, COX)的活性,从而抑制花生四烯酸生成前列环素(PGI1)，前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2 (TXA2)，最终起到抗炎镇痛的作用。大多数非甾体抗炎药的治疗作用要归功于其对C0X-2的抑制，但其不良反应则来自其对C0X-1酶的抑制。C0X-1酶介导催化合成的前列腺素具有消化道粘膜保护作用，因此长期使用非甾体抗炎药会产生严重的胃肠溃疡、胃肠出血等副作用[Nat NewBiol. 1971Jun23;231 (25) :232-5]。专利技术人通过对氟比洛芬等芳基丙酸类药物开展的系列前药改造及衍生研究，发现 将氟比洛芬与对乙酰氨基酚酯化后得到的酯类前药氟比洛芬对乙酰氨基酚酯(其结构式见图1)，可经在人体肝脏中高度表达的羧酸酯酶水解为具有活性的两个药物分子一氟比洛芬和对乙酰氨基酚，并可在体内发挥明显协同的抗炎镇痛作用；同时其服用剂量较对乙酰氨基酚与氟比洛芬均大幅下降，进而可有效降低高剂量对乙酰氨基酚引发的肝肾毒性以及氟比洛芬引发的胃肠损伤，大大提高用药安全性。抗炎药物的水溶液在静脉注射时局部或血管刺激较大，为临床应用带来一定困难。脂质微球是一种粒径达到纳米级的0/W型乳剂，主要是以植物油为油相，以磷脂为乳化剂，其长期物理稳定性良好，无絮凝和聚集现象。脂质微球由于粒径在50-200nm之间，静脉刺激性小，同时对血管壁尤其是炎症部位的血管壁有较高的亲和性，药物缓慢有序释放，浓度超过临近正常部位的几十至数百倍，能够达到靶向治疗的目的[Adv Drug DelivRev. 1996，20(2-3) :113-115]。脂质微球注射液的良好溶剂性质、几乎无毒性以及得天独厚的炎症靶向性使其尤为适合于作为非留体抗炎药的载体，依据药物自身的溶解性质，可分别存在于在脂质微球注射液的油相、水相或界面膜中，不易析出和氧化，提高物理和化学稳定性。如果能将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯制成脂质微球注射剂，必将提供一种用量小、安全性高、长期稳定性好、静脉刺激性小的新型注射用非留体抗炎药，造福广大患者，但是目iu尚未见有相关报道。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于针对现有技术的不足，提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。本专利技术目的之二在于提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂的制备方法。本专利技术目的之三在于提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。本专利技术目的之四在于提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂的制备方法。为达到本专利技术的目的之一，采用如下技术方案一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂，按照重量百分比包括如下成分氟比洛芬对乙酰氨基酹酯O. lwt%-4wt%、注射用油lwt%-30wt%、乳化剂lwt%-10wt%、稳定剂0-2wt%、注射用水 54wt%-97. 9wt%。所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯为本专利技术在前期研究中自行合成的全新化合物，其合成工艺在申请号为201110187453.6的专利申请中有详细描述。所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯在本专利技术所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为 O. lwt%-4wt%,例如可以是 O. lwt%-2. 4wt%>1. 7wt%-3. 2wt%、0. 8wt%-4wt%>0. lwt%>0.2wt%、0. 5wt%、0. 7wt%、0. 91wt%、l%、l. lwt%、l. 3wt%、l. 5wt%、l. 67wt%、l. 9wt%、2wt%、2.25wt%、2. 5%、2. 83wt%、3wt%、3. 34wt%、3. 5wt%、3. 86wt%、4wt% ;优选为 0. 5wt%-3wt% ;进一步优选为lwt%_2wt%。所述注射用油在本专利技术所述的脂质微球中作为油相，可选择任何一种符合下述标准的油无异臭、无酸败味、色泽不深于黄色6号标准比色液、在10°C澄明、碘值79-128、皂化值185-200、酸值不大于O. 56。优选地，所述注射用油选自注射用大豆油、中链脂肪酸甘油酯、红花油、花生油、橄榄油、 玉米油、椰子油、葡萄籽油、蓖麻油中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选地，所述注射用油选自注射用大豆油和/或中链脂肪酸甘油酯。所述注射用油在本专利技术所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为lwt%_30wt%，例如可以是 lwt%-12. 4wt%> 11. 7wt%-23. 2wt%、20. 8wt%-30wt%>lwt%>1. 2wt%>2. 5wt%、4. 8wt%>5wt%、8. 7wt%、10%、13. 9wt%、15wt%、16. 7wt%、19wt%、20wt%、21. lwt%、22. 5wt%、23wt%、25%、28. 3wt%、30wt% ;优选为 5wt%-20wt% ;进一步优选为 10wt%_15wt%。所述乳化剂具有防止乳滴合并、保持乳浊液稳定、增强乳化膜强度的作用，优选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、泊洛沙姆188、吐温80中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选大豆磷脂和/或蛋黄卵磷脂。所述乳化剂在本专利技术所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为lwt%_10wt%，例如可以是 lwt%-7. 4wt%、3. 7wt%-5. 2wt%>2. 8wt%-10wt%> lwt%>1. 2wt%>1. 5wt%、2wt%、2. 5wt%>2.7wt%、3wt%、3. 5wt%> 3. 9wt%、4wt%、4. 5wt%、4. 8wt%、5wt%、6wt%、6. lwt%、7wt%、7. 3wt%>8wt%>8. 7wt%、9wt%、9. 5wt%、10wt% ;优选为 2wt%_8wt% ;进一步优选为 4wt%_6wt%。所述稳定剂具有防分解、防老化的作用，优选自油酸、油酸钠、无水亚硫酸钠、EDTA二钠、维生素E中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选油酸和/或油酸钠。所述稳定剂在本专利技术所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为0_2wt%，例如可以是 0-0. 74wt%、0. 37wt%-l. 2wt%>1. 8wt%_2wt%、0、0. 05wt%、0. lwt%、0. 27wt%、0. 35wt%>0.4wt%>0.5wt%、0.68wt%>0.7wt%、0.85wt%>0.9wt%>lwt%>1. lwt%>1. 2wt%>1. 39wt%>1.46wt%、l. 5wt%、l. 65wt%、l. 73wt%、l. 8wt%、l. 97wt%、2wt% ;优选为 0. 2wt%-l. 8wt% ;进一步优选为0. 5wt%-l. 5wt%。当稳定剂的重量百分比为O时，意指本专利技术所述的脂质微球注射剂中不含稳定剂。所述注射用水指符合中国药典注本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂，其特征在于，按照重量百分比包括如下成分：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯0.1wt%?4wt%、注射用油1wt%?30wt%、乳化剂1wt%?10wt%、稳定剂0?2wt%、注射用水54wt%?97.9wt%。

【技术特征摘要】
1.一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂，其特征在于，按照重量百分比包括如下成分氟比洛芬对乙酰氨基酹酯O. lwt%-4wt%、注射用油lwt%-30wt%、乳化剂lwt%_10wt%、稳定剂 0_2wt%、注射用水 54wt%_97. 9wt%。2.根据权利要求1所述的脂质微球注射剂，其特征在于，按照重量百分比包括如下成分氟比洛芬对乙酰氨基酹酯O. 5wt%_3wt%、注射用油5wt%_20wt%、乳化剂2wt%_8wt%、稳定剂 O. 2wt%-l. 8wt%、注射用水 67. 2wt%-92. 3wt%。3.根据权利要求1或2所述的脂质微球注射剂，其特征在于，按照重量百分比包括如下成分氟比洛芬对乙酰氨基酹酯lwt%-2wt%、注射用油10wt%-15wt%、乳化剂4wt%-6wt%、稳定剂 O. 5wt%-l. 5wt%、注射用水 75. 5wt%-84. 5wt%。4.根据权利要求1-3之一所述的脂质微球注射剂，其特征在于，所述注射用油选自注射用大豆油、中链脂肪酸甘油酯、红花油、花生油、橄榄油、玉米油、椰子油、葡萄籽油、蓖麻油中的任意一种或至少两种的组合物； 优选地，所述注射用油选自注射用大豆油和/或中链脂肪酸甘油酯。5.根据权利要求1-4之一所述的脂质微球注射剂，其特征在于，所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、泊洛沙姆188、吐温80中的任意一种或至少两种的组合物； 优选地，所述乳化剂选自大豆磷脂和/或蛋黄卵磷脂。6.根据权利要求1-5之一所述的脂质微球注射剂，其特征在于，所述稳定剂选自油酸、油酸钠、无水亚硫酸钠、EDTA 二钠、维生素E中的任意一种或至少两种的组合物； 优选地，所述稳定剂选自油酸和/或油酸钠。7.根据权利要求1-6之一所述的脂质微球注射剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (O制备含药油相将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的50wt%-90wt%以及稳定剂混合，加热至30°C _80°C，搅拌均匀，得到澄清的含药油相； (2)制备水相将剩余的乳化剂与其2-10倍重量的注射用水混合，加热至30°C-80°C,搅拌均匀，得澄清水相； (3)制备初乳高速搅拌下，将步骤(2)获得的水相加入到步骤(I)获得的油相中，搅拌均匀后调节PH值至5-7，得初乳； (4)稀释用注射用水稀释步骤(3)获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为l_50mg/ml ； (5)制备脂质微球注射剂将步骤(4)稀释后的初乳转移至高压均质机中，以40-100MPa的压力均质3_10次，除菌后灌装，得到分散相粒径为50_200nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂； 优选地，所述制备方法包括如下步骤 (O制备含药油相将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的60wt%-80wt%以及稳定剂混合，加热至40°C _80°C，搅拌均匀，得到澄清的含药油相； (2)制备水相将剩余的乳化剂与其4-8倍重量的注射用水混合，加热至40°C-80°C,搅拌均匀，得澄清水相； (3)制备初乳8000-12000rpm高速搅拌下，将步骤(2)获得的水相加入到步骤(I)获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5. 5-6. 5，得初乳； (4)稀释用注射用水稀释步骤(3)获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为l_20mg/ml ； (5)制备脂质微球注射剂将步骤(4)稀释后的初乳转移至高压均质机中，以50-90Mpa的压力均质3-8次，除菌后灌装，得到分散相粒径为80-180nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂； 进一步优选地，所述制备方法包括如下步骤 (O制备含药油相将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的65wt%-75wt%以及稳定剂混合，加热至65°C _75°C，搅拌均匀，得到澄清的含药油相； (2)制备水相将剩余的乳化剂与其5-6倍重量的注射用水混合，加热至65°C-75°C,搅拌均匀，得澄清水相； (3)制备初乳9000-1IOOOrpm高速搅拌下，将步骤(2)获得的水相加入到步骤(I)获得的油相中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨凌，葛广波，洪沫，宁静，邹超，
申请(专利权)人：无锡尔云科技有限公司，
类型：发明
国别省市：