一种卡巴他赛长循环脂质体注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种卡巴他赛长循环脂质体注射剂及其制备方法，该卡巴他赛脂质体注射剂包括卡巴他赛或其药学上可接受的盐、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺和磷脂。可通过薄膜法制备而成。该脂质体不仅毒性降低、临床使用简便、生物利用度提高，而且具有良好的储存和使用稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了，该卡巴他赛脂质体注射剂包括卡巴他赛或其药学上可接受的盐、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺和磷脂。可通过薄膜法制备而成。该脂质体不仅毒性降低、临床使用简便、生物利用度提高，而且具有良好的储存和使用稳定性。【专利说明】
本专利技术涉及一种卡巴他赛脂质体组合物及其制备方法，具体涉及一种卡巴他赛长 循环脂质体注射剂及其制备方法。
技术介绍
"卡巴他赛"是指化学名为（2a，5 0，7 0，10 0，13a)-4_乙酰氧基-13-({(2R， 3S) -3--2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基）-1-羟基-7,10-二甲氧 基-9-氧代-5,20-环氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸-丙-2-酮（I: 1)的药物物质。卡巴 他赛（当前由Sanofi-Aventis销售）是白色至类白色粉末，其化学式为C45H57NO14 ?C3H6O, 并且分子量为894. 01 (丙酮溶剂合物）/835. 93 (不含溶剂）。 卡巴他赛（cabazitaxel)为紫杉烧类抗肿瘤药，是一种新的微管抑制剂，能够与 微管蛋白结合，促进微管的组装并抑制其分解，从而稳定微管，具有抑制有丝分裂期和分裂 间期的肿瘤细胞功能，起到抗肿瘤作用。该药不仅对多西他赛敏感型肿瘤有效，而且对其他 化疗药物（包括多西他赛）不敏感的肿瘤模型也表现出了活性。 卡巴他赛制剂原研厂法国Sanofi-Aventis公司研制的卡巴他赛注射液的商品名 为Jevtan。该注射液先将药物溶解于吐温-80 (Tween-80)中，临床使用前，用13%乙醇稀 释至10mg/ml，而在给药前，进一步用5%葡萄糖或者生理盐水稀释至临床使用浓度，稀释 后注射液需在4小时内使用，否则将会产生沉淀。 专利技术申请CN103768018A公开了一种不使用吐温-80进行药物溶解的卡巴他赛脂 质体注射剂及其制备方法，该卡巴他赛脂质体注射剂包括卡巴他赛、磷脂、胆固醇、甘露醇 或葡萄糖，四者的重量比为1 : 20?100 : 0. 25?5 : 10?60。该方法毒性较低，临床 使用简便。 卡巴他赛组合物的现有技术中使用的脂质体，存在着体外稳定性稳定较差和载药 量较低的缺点：传统组成的脂质体很快离开血流，聚集于肝脏的KupfTer细胞和脾脏的巨 噬细胞（RES)中。分散在脂质体磷脂双分子层中的卡巴他赛容易受载药量、温度等因素的 影响，在体系中析出；同时在稳定范围的卡巴他赛脂质体中，一般药物与磷脂材料的摩尔比 为1 : 30,而对于载药量过低这一技术问题而言，现有技术中还没有技术方案可以很好的 解决。 多孔的肿瘤微细血管系统允许那些通常被排除在细胞间隙之外的微粒进入组织， 快速离开血液循环并被RES捕获的脂质体不能通过这一途径向肿瘤递送药物，长循环脂质 体则是合理的选择。 为了提高卡巴他赛脂质体在血浆中和体内稳定性的最好的措施，就是设计制备长 循环脂质体，这是由于长循环脂质体由于长循环材料PEG化材料的修饰和保护作用，干扰 体内血液中的调理和脂质交换，从而可明显提高脂质体体内稳定性、延长体内循环时间。为 了达到制备长循环脂质体的目的，关键是对PEG材料的选择和应用。有研宄表明，有人采用 聚乙二醇或聚山梨醇酯或者PEG(PEG即聚乙二醇）化胆固醇来作为长循环材料，均没有取 得很好的效果。 由此可见，如何选择卡巴他赛长循环脂质体的基本制备材料，对于卡巴他赛脂质 体的生产和使用有着极为重要的作用，而如何提供一种能够弥补上述提到的卡巴他赛脂质 体技术方案的不足，也是医药领域需要继续解决的技术问题。 本专利技术针对上述缺陷，提供了一种卡巴他赛长循环脂质体注射剂，与现有技术相 比，本专利技术克服了脂质体的如上缺陷，提供一种具有良好稳定性，在储存期内足够稳定的卡 巴他赛脂质体。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种性质稳定、可临床应用的卡巴他赛长循环脂质体 注射剂。 为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案： 一种卡巴他赛长循环脂质体注射剂，包括卡巴他赛或其药学上可接受的盐、生育 酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺和磷脂，四者的重量 比为1 : 2?5 : 2?10 : 10?50。 进一步地，卡巴他赛或其药学上可接受的盐、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰 磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺和磷脂的重量比为1 : 2. 5?4.5 : 4?6 : 40? 50 〇 在一种方案中，卡巴他赛长循环脂质体注射剂，其特征在于所述的磷脂选自1-油 酰-2-羟基磷脂酰甘油、二硬酯酰磷脂酰甘油或二者的组合。 上述卡巴他赛长循环脂质体注射剂中卡巴他赛的量优选7mg/mL至约Ilmg/mL。 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺中所 含的聚乙二醇的分子量为800?2000。 本专利技术的第二个目的在于提供一种巴他赛长循环脂质体注射剂的制备方法：将卡 巴他赛或其药学上可接受的盐、生育酚聚乙二醇琥珀酸脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙 二醇-马来酰亚胺和磷脂溶于有机溶剂中，减压蒸去有机溶剂，使组合物在烧瓶底部形成 一均匀类脂膜，加入注射用水，匀化，整粒即得；或者减压蒸去有机溶剂后，加入葡萄糖或麦 芽糖水溶液形成混悬液，匀化，整粒，即得。 其中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、氯仿或丙酮中一种或几种；葡萄糖或麦芽糖 水溶液的浓度为6 %。 本专利技术提供的卡巴他赛长循环脂质体的配方与工艺既可使脂质体达到高的包封 率，包封率大于95%。 本专利技术的卡巴他赛脂质体注射剂为细胞毒类抗癌药物，可用于转移性激素难治性 前列腺癌等疾病，使用剂量为每3周25mg/m2滴注1小时。 本专利技术提供的卡巴他赛脂质体注射剂，不仅临床使用简便、生物利用度提高，而且 在储存期内足够稳定，使用稳定性较好，解决了脂质体不稳定的问题。与原研制剂相比，该 脂质体注射剂不使用吐温-80,降低了卡巴他赛注射液的毒性，提高了安全性；只需采用葡 萄糖/生理盐水一步稀释后即可注射，将卡巴他赛脂质体注射剂在加入注射用水后重新分 散后，能以任意比例溶于输液稀释给药，大大简化了临床使用；该脂质体中的药物持续释 放，延长了在血液中的循环时间，提高了药物有效成份的利用率。 【具体实施方式】 以下实施例进一步描述本专利技术，但是，这些实施例仅是用于说明本专利技术，而不是对 本专利技术范围的限制。 实施例1 处方（100ml容量） 【权利要求】1. 一种卡巴他赛长循环脂质体注射剂，其特征在于包括卡巴他赛或其药学上可接受的 盐、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺和磷脂，四 者的重量比为1 : 2?5 : 2?10 : 10?50。2. 如权利要求1所述的卡巴他赛长循环脂质体注射剂，其特征在于卡巴他赛或其药学 上可接受的盐、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺 和磷脂的重量比为1 : 2.5?4.5 : 4?6 : 40?50。3. 如权利要求1所述的卡巴他赛长循环脂质体注射剂，其特征在于所述的磷脂选自 1-油酰-2-羟基磷脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡巴他赛长循环脂质体注射剂，其特征在于包括卡巴他赛或其药学上可接受的盐、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑马来酰亚胺和磷脂，四者的重量比为1∶2～5∶2～10∶10～50。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：包金远，张孝清，程晓佳，蒋玉伟，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32