单核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物及其合成制造技术

＊＊＊ 一种单核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物，其结构通式为右式；其合成方法为：ＲＣＯＯＨ＋Ｒ’”＋Ｒ’”ＯＨ－↓［浓Ｈ２ＳＯ４］→ＲＣＯＯＲ’”，ＲＣＯＯＲ’”＋ＮＨ↓［２］ＯＨ.ＨＣｌ－↑［ＫＯＨ］－→ＲＣＯＮＨＯＫ－↑［Ｈ＋］－→ＲＣＯＮＨＯＨ，ＲＣＯＯＲ’”＋ＮＨ↓［２］ＯＨ.（１／２）Ｈ↓［２］ＳＯ↓［４］－↑［ＮａＯＨ］－→ＲＣＯＮＨＯＮａ－↑［Ｈ＋］－→ＲＣＯＮＨＯＨ，Ｒ↓［２］’”ＳｎＯ＋２ＲＣＯＮＲ’ＯＨ→Ｈ↓［２］Ｏ＋Ｒ↓［２］”Ｓｎ（ＯＲ’ＮＯＣＲ）↓［２］，该化合物在低剂量（１０↑［－８］ｍｏｌ／Ｌ）时具有广谱，低毒，强效抗癌活性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类具有抗癌活性的有机锡化合物及其合成方法。Gielen等合成了一系列单核的取代苯甲酸二烃基锡化合物RR’Sn(OOCR”)2(见文献Appl.Organomet.Chem.,1991,5,497～506；1993,7,119～125；1993,7,201～206)，普遍具有比顺铂(Cisplatin)好的体外抗MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)活性，但因化合物本身毒性太大而限制了抗癌活性。本专利技术的目的在于开发一系列在低剂量(10-8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性的有机锡化合物。已合成单核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物R2”Sn(OR’NOCR)220种，正在合成和准备合成的达上百种。通过元素分析，红外光谱和核磁共振氢谱确认了该类配合物的结构通式为 其中，R”=Et,Bu,Ph等；R’=H,Ph等； 等杂环以及由卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、氨基、羟基、烷基、烷氧基等在不同位置取代的苯环。(部分化合物见表1)1．合成路线(表1中的合成路线如下)2．制备方法(合成路线中每一路线的操作方法如下)路线a将0.2摩尔酸RCOOH溶于2摩尔甲醇CH3OH或1.334摩尔无水乙醇C2H5OH中，冰水浴冷却，搅拌下缓缓滴入浓硫酸16.7毫升，回流4小时。冷却至30℃，用20％碳酸钠溶液调PH=9，用无水乙醚萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥醚萃取液，振摇，静置过夜。滤去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪快速蒸去乙醚和过量的醇，余下的用减压蒸馏收集馏分，得酯RCOOR_。路线b将0.1摩尔酸RCOOH溶于0.8摩尔无水乙醇C2H5OH中，冰水浴冷却，搅拌下缓缓滴入浓硫酸7毫升，回流6小时。冷却至30℃，用20％氢氧化钠溶液调PH=9，用甲苯萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥甲苯萃取液，振摇，静置过夜。滤去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪快速蒸去甲苯和过量的醇，余下的用减压蒸馏收集馏分，得酯RCOOR_(RCOOC2H5)。表1已合成的该类化合物的合成路线归属 注表中缩写配体对应名称如下BHA=Benzohydroxamic acid，苯甲酰异羟肟酸；SHA=Salicylhydroxamic acid，水杨酰异羟肟酸；PHBHA=p-Hydroxybenzohydroxamic acid，对羟基苯甲酰异羟肟酸；CiHA=Cinnamylhydroxamic acid，肉桂酰异羟肟酸；N-PhBHA=N-Phenyl Benzohydroxamic acid，N-苯基苯甲酰异羟肟酸；ONBHA=o-Nitrobenzohydroxamic acid，邻硝基苯甲酰异羟肟酸；MNBHA=m-Nitrobenzohydroxamic acid，间硝基苯甲酰异羟肟酸；PNBHA=p-Nitrobenzohydroxamic acid，对硝基苯甲酰异羟肟酸；OABHA=o-Aminobenzohydroxamic acid，邻氨基苯甲酰异羟肟酸；MABHA=m-Aminobenzohydroxamic acid，间氨基苯甲酰异羟肟酸；PABHA=p-Aminobenzohydroxamic acid，对氨基苯甲酰异羟肟酸；FuHA=Furan-2-carbohydroxamic acid，糠酰异羟肟酸；NiHA=Nicotinohydroxamic acid，烟酰异羟肟酸；IsHA=Isonicotinohydroxamic acid，异烟酰异羟肟酸。路线a将24.32克(0.35摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于140毫升甲醇中，另将30.86克(0.55摩尔)氢氧化钾用同法溶于100毫升甲醇中。待二者冷却至30～40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入制得的酯RCOOR_0.2摩尔，搅拌2小时，得RCONHOK沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌2小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸RCONHOH。路线b19.6克(0.49摩尔)氢氧化钠溶于80毫升水中，缓缓加入到含有15.8克(0.1摩尔)羟胺硫酸盐100毫升冰水中，再加入0.1摩尔酯RCOOR_。室温，氮气保护下搅拌4小时，过夜。冰浴中用25％硫酸酸化，有沉淀产生。过滤，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸RCONHOH。路线将8毫摩尔的配体异羟肟酸RCONR’OH用回流法溶于150毫升甲苯，50毫升无水乙醇的混合液中(也可用苯∶甲醇为3∶l的200毫升混合液中)，然后加入4毫摩尔的二烃基氧化锡R2”SnO，回流六小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，得单核的芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物R2”Sn(OR’NOCR)2(当R=取代基为-OH,-NH2的苯环时，整个反应过程要用氮气保护)。配体RCONR’OH及配合物的元素分析和物理性质数据见表2，红外光谱数据见表3，核磁氢谱数据见表4。3．实验所用仪器上海物理光学仪器厂生产的数字式熔点仪；240C元素分析仪和Vario EL型元素分析仪；岛津IR-435红外光谱仪和Perkin-Elmer-983型红外光谱仪；1H NMR用BrukerDRX300MHZ和Bruker AM-500MHZ核磁共振仪测定，TMS为内标，以氘代DMSO和氘代氯仿为溶剂；分子量用凝固点降低法测定，溶剂为萘。表2配体及配合物的元素分析和物理性质数据 表3配体及配合物的红外光谱数据(vcm-1) 4．结构表征(1)．红外光谱分析由表3可看出配体RCONR’OH的红外光谱在3380～2500cm-1范围中出现羟基伸缩振动吸收峰，在1620～1650cm-1出现羰基吸收峰。当配体形成配合物后，上述羟基吸收峰消失，表明了羟基的去质子和其氧原子的配位，而羰基吸收峰红移至1530-1604cm-1，说明羰基氧与金属锡形成了配键。配合物中vN-H移至高频3400cm-1，排除了NHOH基团中氮原子与锡的配位，由于锡属于硬酸，这符合软硬酸碱规则。部分配合物的vN-H消失，可能是该部分配体中氮原子上的活泼氢转移到氧原子上，以HO-C=N-OH形式存在，氧原子脱氢后与锡配位，故在配合物中未观察到3300cm-1左右的vN-H峰。配位后的N-O伸缩振动吸收峰普遍向高频移动Δv10～55cm-1，且吸收强度增大，这一方面排除了NH-OH基团中氮原子的配位，另一方面也佐证了是NH-OH中的氯与锡配位。在配合物IR谱中只观察到vSn-O吸收峰，确实未观察到vSn-N吸收峰，此峰大约在415cm-1处。以上IR参数表明，配体是以CO-NHOH(或HO-C=N-OH)基团中的氧原子与锡螯合配位的。在配合物中只观察到一个vSn-C，表明了两个烃基R″处于反式位置。表4配体及配合物的核磁氢谱数据(δppm) (2)核磁氢谱分析由表4可看出所有配合物中苯环或杂环质子的吸收峰较之自由配体都发生了明显的变化，这是配体与锡配位后的诱导效应所致。配体在配位前有两个质子分别处于9.53～11.76,8.64～9.53ppm范围本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物，其特征在于它的结构通式为：＊＊＊所述的Ｒ”＝Ｅｔ，Ｂｕ，Ｐｈ；所述的Ｒ’＝Ｈ，Ｐｈ；所述的Ｒ为杂环＊＊＊以及＊＊＊－ＣＨ＝ＣＨ－和由硝基、氨基、羟基在不同位置取代的苯环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨频，王联红，王丽，李青山，丁健，
申请(专利权)人：山西大学，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]