本发明专利技术的目的是新的取代亚甲基双膦酸酐、酯酐、酰胺酐和酯酰胺酐，新化合物的制备方法，以及含有这些新化合物的药物制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的目的在于新的亚甲基双膦酸类衍生物，具体涉及新的卤素取代的亚甲基双膦酸酐类化合物、酯酐类化合物、酰胺酐类化合物和酯酰胺酐类化合物，这些新化合物的制备方法，以及含有这些新化合物的药物制剂。根据本专利技术的发现，新的亚甲基双膦酸酐、酯酐、酰胺酐、酯酰胺酐、偏酐及其在数种情况中的盐表现出明显优于相应的双膦酸、其偏酯、偏酰胺和偏酯酰胺衍生物的特性，这归因于酐类衍生物具有良好的动力学和使用性能，因此，它们对于机体的代谢和机能具有更可控的作用。所有仅能用作四元酸盐形式的已知亚甲基双膦酸所存在的基本问题是，它们在口服给药中不易被吸收。因此需要较大剂量给药。通过处理中间碳上的取代基或改变磷上所连接的基团可以影响吸收和有效性。从文献中可以检索出若干种通过改变中间碳上的取代基来改进双膦酸盐性质的例子(《骨骼上的双膦酸盐》(Bisfosfonate on Bones)，Bijvoet编辑，Fleisch&Russel，Elsevier，Amsterdam1995)。人们还尝试了利用配制方式来改善四元酸或盐形式的双膦酸的吸收或患者的依从性(CA2120538，EP407345，EP550385，EP566535，US5462932，WO9321907，WO9412200，WO9426310，WO9508331，WO9528145，WO9529679，WO9531203)，但是，对有效性的改进仅仅是最低限度地与给药剂量成正比。然而，迄今只有在极少的情况中对磷部分作了调整。通常，这种在磷部分中的调节剂是偏酯类化合物、酯酰胺类化合物和酰胺类化合物。作为本专利技术的主题，酐类衍生物的特征在于具有所需的选择性和可控作用，这就意味着治疗指数更好。亚甲基双膦酸、其盐、四元酯、酰胺酯、偏酯和偏酯酰胺类化合物业已公开在某些出版物中，但作为本专利技术主题的酐类衍生物既未在文献中提及，也未描述它们的特性。亚甲基双膦酸四元酯类化合物的制备方法业已公开在文献US4447256；DE2831578；EP337706；EP282320；EP356866；《美国化学学会会志》78(1956)4450；《化学会志》1959，2272；《美国化学化学会志》84(1962)1876；《有机化学杂志》35(1970)3149；《有机化学杂志》36(1971)3843；《磷、硫和硅》42(1989)73；《中国化学会志》(北京译)2(1992)835；和《磷、硫和硅》70(1992)182(混合四元酯类化合物)。四元酰胺酯类化合物的制备方法业已公开在文献《有机金属化学杂志》304(1986)283；《四面体通讯》26(1985)4435；和《斯堪的那维亚化学学报》51(1997)932。偏酯类化合物的制备方法公开在文献WO 9015806、WO 9211267、WO 9221 169、《四面体通讯》34(1993)4551、《四面体》51(1995)6805和《四面体通讯》37(1996)3533；偏酰胺和偏酰胺酯的制备方法业已公开在专利申请公开WO 9211268中。当用已知药物治疗骨骼疾病或用来提高低水溶性药物在水相中的溶解度时，可以将单或双膦酸部分作为必要部分加入到已知药用物质中或作为前体，由此来改进已知药物对骨骼靶向给药。已知某些膦酸占优势的膦酸和羧酸的混合酐也适用于此目的。本专利技术所述的含有酸酐基团作为前体或具有活性的新分子极其适合于治疗与钙和其它金属，特别是二价金属代谢有关的疾病。它们可以有效地治疗骨骼性疾病(具体如骨形成)和吸收性疾病(如骨质疏松症和佩吉特氏病)，以及软组织内的疾病，例如沉积、矿化性病症和骨化病。另一方面，作为焦磷酸盐(酯)的类似物，新的亚甲基双膦酸的酐类衍生物适于治疗生物体的焦磷酸盐(酯)机能性疾病，这包括那些其中有活性但其失调倾向或不正确的机能有机部分与(焦)磷酸盐(酯)相关，或起金属复合物的作用或成为后者混合物的机能。新的双膦酸衍生物直接或通过间接机制来调节阳离子和/或焦磷酸化合物的性质和水平，它们自由地存在于体液中或与机体结合，并且在组织中起活性作用并从其中释放出来，也就是可以形成、溶解、偶合和消除。因此，它们能够调整细胞的代谢、生长和破坏。因此，它们可有效地治疗例如骨癌及其转移、异位钙化、尿石病、类风湿关节炎、骨炎和骨变性。本专利技术涉及新的如式I所示的亚甲基双膦酸衍生物 其中基团Y1、Y2、Y3和Y4是OR1、NR2R3、OCOR1、OCNR2R3、O(CO)OR1、O(SO2)R1、O(SO2)OR1或OP(O)R2(OR3)，其中R1、R2或R3彼此独立地表示氢、任选取代且任选不饱和的直链或支链C1-C22烷基，任选取代且任选不饱和的C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或甲硅烷基SiR3、其中R是指C1-C4烷基、苯基、取代苯基、C1-C4烷基和/或苯基类的混合基团；或基团R2或R3与相邻氮原子一起构成3-10元的饱和、部分饱和或芳香环，其中除了氮原子之外还可以含有一个或两个选自N、O或S的杂原子；或基团R2和R3与相邻O-PO-O基团一起构成5或6元环；条件是在式I中至少一个Y1、Y2、Y3和Y4基团不是OR1或NR2R3；Q1和Q2彼此独立地表示氢、氟、氯、溴或碘；包括这些化合物的立体异构体，例如几何异构体和旋光异构体，及其可药用盐。作为R1、R2和R3基团的任选不饱和C1-C22烷基是指烷基、链烯基或炔基，它们彼此独立地含有1-22个碳原子，分别含有2-22个碳原子；优选含有1-8个碳原子，分别含有2-8个碳原子；并且最优选含有1-5个碳原子，分别含有2-5个碳原子。作为R1、R2和R3基团的任选不饱和C3-C10环烷基是指环烷基或环状烯基，其含有3-10个碳原子，优选5或6个碳原子，并且可以未被取代或被例如低级烷基(1-4C)取代。优选它是环丙基、环丁基、环戊基、环庚基或相应的环状烯基。杂环基在其环内含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。作为R1、R2或R3基团的芳基或芳烷基是指任选地被C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的单环芳基或芳烷基，例如苯基或苄基，但首选未取代的苯基或苄基。当存在于甲硅烷基SiR3中时基团R是含有1-4个碳原子的低级烷基，该基团具体为甲基、乙基、异丙基、丁基或叔丁基。当甲硅烷基中的R基团是指C1-C4烷基或苯基的混合基团时，它可例如是二甲基叔丁基、甲基二异丙基、二甲基苯基、二乙基苯基、甲基叔丁基苯基或二异丙基-(2，6-二甲基苯基)。当R2和R3与氮原子一起构成饱和杂环时，该环一般可例如(2-或3-)吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氮杂环丙烯基(azirdinyl)或吡咯烷基；当它们构成一个部分饱和的或芳香环时，该环例如是吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或氮杂基(azepinyl)。该基团可以被定义环烷基的上述取代基所取代，但优选未经取代，例如吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。当R2和R3与相邻O-PO-O基团一起构成5或6元环时，优选该环是氧化二噁磷杂环戊烷(dioxaphospholaneoxide)和dioxaphosphaneoxide。Q1和Q2首选均本文档来自技高网...
【技术保护点】
如通式Ⅰ所示的亚甲基双膦酸酐衍生物，包括这些化合物的立体异构体，例如几何异构体和旋光异构体，以及这些化合物的可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中基团Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］是ＯＲ↑［１］、ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、ＯＣＯ Ｒ↑［１］、ＯＣＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［１］、Ｏ（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［１］、Ｏ（ＳＯ↓［２］）ＯＲ↑［１］或ＯＰ（Ｏ）Ｒ↑［２］（ＯＲ↑［３］），其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］彼此独立地表示氢、任选取代且任选不饱和的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２２］烷基，任选取代且任选不饱和的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或甲硅烷基ＳｉＲ↓［３］、其中Ｒ是指Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、苯基、取代苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和／或苯基类的混合基团；或基团Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］与相邻氮原子一起构成３－１０元的饱和、部分饱和或芳香环，其中除了氮原子之外，还可以含有一个或两个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子；或基团Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与相邻Ｏ－ＰＯ－Ｏ基团一起构成５或６元环；条件 是在式Ⅰ中至少一个Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］基团不是ＯＲ↑［１］或ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］；Ｑ↑［１］和Ｑ↑［２］彼此独立地表示氢、氟、氯、溴或碘。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃斯科波贾拉，朱科维普萨莱尼恩，海基纳波尼恩，焦尼卡科尼恩，利纳劳伦，利特瓦汉纳尼米，托米贾维尼恩，马科阿尔马克，
申请(专利权)人：谢林公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]
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