具有预防和治疗动脉粥样硬化功能的化合物及其在生物医药学中的应用制造技术

本发明专利技术提供了通式Ｉ所表示的具有预防和治疗动脉粥样硬化功能的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或其溶剂化物，含它们的药物组合物、其制备方法，以及所述的化合物在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化、高血脂、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的药物中的用途，或作为工具药用于研究研究动脉粥样硬化等心脑血管疾病的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的取代的α-胺基腈、α-胺基羧酸、α-胺基膦酸、其衍生物、其立体异构体、其药用盐或其溶剂化物，其制备方法，及其在预防或治疗动脉粥样硬化、高血脂、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病中的应用，以及含有这些化合物的药物组合物。动脉粥样硬化是冠心病、心肌梗塞、脑卒中等心脑血管疾病的病理学基础，死亡率高、致残率高。美国每年因心脑血管疾病死亡的100万人中，冠心病占一半，是西方国家唯一重要的疾病。我国1995年，北京地区19-35岁意外死亡者病理检查的结果表明，冠心病检出率为71％，晚期病变者高达23％，且随着社会经济水平的提高，发病率呈现增长的趋势。急性心肌梗塞病人中2/3能存活，但其中的2/3不能完全康复。仅在美国，每年因此而造成的医疗和工资损失达500-1000亿美元。流行病学研究揭示了几个主要的环境因素和遗传学的易患因子与动脉粥样硬化相关联。其发病机制颇为复杂，众多的生长因子、细胞因子和血管调节分子参与其过程。如多种因素(高血脂、吸烟及高血压时的血液流变学变化)可激活内皮细胞使其功能发生改变(如表达大量的粘附分子、趋化因子、炎性因子；血管活性物质代谢紊乱；内皮通透性增加以及表面抗血栓形成特性的改变等)。于是，单核细胞对内皮的粘附增加并穿过内皮间隙定位于内皮下转化为巨噬细胞；进入内皮下的低密度脂蛋白增加，并在受损内皮局部产生过量的超氧阴离子的作用下被氧化成氧化低密度脂蛋白，巨噬细胞大量吞噬氧化低密度脂蛋白成为泡沫细胞，形成动脉粥样硬化早期的脂质条纹改变。由于病变区细胞堆积逐渐增多，一些吞噬脂质的巨噬细胞重新进入血流，于是在有涡流和回流等不规则血流的分支和分叉部位血栓形成。血栓中的血小板可释放多种生长调节因子，可与血管壁中激活的巨噬细胞释放的多种调节因子共同作用于平滑肌细胞，刺激平滑肌细胞迁移和增殖以及形成新的结缔组织导致动脉粥样硬化病变发展成为进行性的复合病变。消除导致病变发生、发展的任一影响因素均可阻止动脉粥样硬化的发生或发展，并可使病变消退。如调节血脂；防止低密度脂蛋白氧化；改善内皮功能；防止单核细胞粘附；防止血小板粘附和血栓形成以及抑制平滑肌细胞迁移和增殖等。本申请的通式I化合物及其衍生物是通过调节血脂和防止低密度脂蛋白氧化两个环节发挥其预防和治疗动脉粥样硬化、高血脂、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病作用。目前临床上用于预防和治疗动脉粥样硬化、高血脂、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的药物类型包括调血脂药、抗氧化药、抗血小板药、抗血栓形成药等。上述药物在抗动脉粥样硬化的疗效、安全性和特异性方面均不肯定。近年来，随着对动脉粥样硬化机理认识的深入，抗氧化、抗细胞粘附(如GPIIb/IIIa拮抗剂)类抗动脉粥样硬化药成为国际制药业研究的热点，但还未见疗效确切的药物上市。本专利技术的通式I化合物及其衍生物在预防和治疗动脉粥样硬化、冠心病、高血脂、脑卒中等心脑血管疾病等方面的用途尚未见报道。本专利技术的目的在于寻找并开发新的具有预防或治疗动脉粥样硬化、冠心病、高血脂、脑卒中等心脑血管疾病的药物。本专利技术人经广泛深入研究，现已发现具有确切的抗动脉粥样硬化、调血脂、抗氧化作用的式I或式Ia所示的新型化合物，该类化合物可用于预防或治疗动脉粥样硬化、冠心病、高血脂、脑卒中等心脑血管疾病。研究表明，式I或式Ia所示的化合物具有抗动脉粥样硬化、调血脂、抗氧化的作用。进一步的合成与研究表明，本专利技术所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有动脉粥样硬化、冠心病、高血脂、脑卒中等心脑血管疾病的作用。本专利技术基于上述发现得以完成。本专利技术第一方面涉及通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或其其溶剂化物在制备可用于预防或治疗动脉粥样硬化、冠心病、高血脂、脑卒中等心脑血管疾病的药物中用途或作为用于研究动脉粥样硬化等的心脏血管疾病工具药的用途， 其中R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4-10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ↓［ａ］所示的具有预防和治疗动脉粥样硬化功能的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用酸加成盐，药用盐或其溶剂化物，＊＊＊ Ⅰ↓［ａ］其中：Ｒ↓［１］’、Ｒ↓［２］’、Ｒ↓［３］’分别代表氢原子、Ｃ↓［１－２０ ］的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、Ｃ↓［３－２０］的环烷烃基、取代Ｃ↓［３－２０］环烷烃基、Ｃ↓［４－２０］的芳香烃基、取代Ｃ↓［５－２０］芳香烃基、Ｃ↓［３－２０］杂环烃基、取代Ｃ↓［３－２０］杂环烃基、β－羟基Ｃ↓［２－２０］烃基、β－Ｃ↓［１－１０］烷羰氧Ｃ↓［２－１０］烃基、β－Ｃ↓［５－１４］芳羰氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－取代Ｃ↓［５－１４］芳羰氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－Ｃ↓［１－１０］烷氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－Ｃ↓［４－１０］芳氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－取代Ｃ↓［４－１０］芳氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－巯基Ｃ↓［２－２０］烃基、β－Ｃ↓［１－１０］烷硫基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－Ｃ↓［４－１０］芳硫基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－取代Ｃ↓［４－１０］芳硫基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－氨基Ｃ↓［２－２０］烃基、β－Ｃ↓［１－１０］烷胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－Ｃ↓［４－１４］芳胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－取代Ｃ↓［４－１４］芳胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－Ｃ↓［１－１０］烷酰胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－Ｃ↓［５－１４］芳酰胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、β－取代Ｃ↓［５－１４］芳酰胺基Ｃ↓［１－１０］烃基、γ－羟基Ｃ↓［２－２０］烃基、γ－Ｃ↓［１－１０］烷羰氧Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－Ｃ↓［５－１４］芳羰氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－取代Ｃ↓［５－１４］芳羰氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－Ｃ↓［１－１０］芳氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－取代Ｃ↓［５－１０］芳氧基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－巯基Ｃ↓［２－２０］烃基、γ－Ｃ↓［１－１０］烷硫基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－Ｃ↓［４－１０］芳硫基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－取代Ｃ↓［５－１０］芳硫基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－氨基Ｃ↓［２－２０］烃基、γ－Ｃ↓［１－１０］烷胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－Ｃ↓［４－１４］芳胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－取代Ｃ↓［４－１４］芳胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－Ｃ↓［１－１０］烷酰胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－Ｃ↓［５－１４］芳酰胺基Ｃ↓［２－１０］烃基、γ－取代Ｃ↓［５－１...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：汪海，杨日芳，山丽梅，赵如胜，陈凯，恽榴红，王倩，赵利枝，龙超良，慕邵峰，张雁芳，费改顺，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]