本发明专利技术公开了一种新的腺嘌呤双膦酸盐及其的制备方法和其在制备治疗骨代谢性疾病药物制剂中的应用。该化合物为［２－（６－氨基－嘌呤－９－基）－１－羟基－膦酰乙基］膦酸盐和３－［（６－氨基－嘌呤－９－基）－１－羟基－膦酰丙基］膦酸盐。该化合物可用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等骨代谢性疾病，它同时具有抗癌作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的双膦酸盐及其制备方法和其在药物制剂中的应用。技术背景双膦酸盐类(bisphosphates)药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的 一类新药，是一种焦磷酸盐类似物，是将后者中的P-O-P键用P-C-P键代替， 用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，以及多发性骨髓瘤(MM)、恶性肿瘤骨转 移引起的高钙血症和骨痛症等各种骨代谢性疾病。特别是适于治疗"以骨量减少 和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加"的骨质疏松症。最新研究表 明，双膦酸类药物还可以通过促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长因子的释放.， 影响肿瘤细胞粘附、侵袭和活力等机制，从而发挥抗肿瘤的作用。目前临床应用的双膦酸盐类药物有以下四种第一代双膦酸类药物 Etidronate(依屈膦酸钠)、ciodronate (氯屈膦酸钠)、第二代双膦酸类药物 pamidronate (帕屈膦酸钠，简称aPD)、第三代双膦酸类药物zoledronate ( cGP 一42446)。这些药物虽然在治疗各种骨代谢性疾病上发挥了重要作用，但在临 床应用中都发现其存在一定的不足之处。如每天口服Etidronate无临床效果，每 天口服clodronate确实减少了溶骨性病灶的发生，但对骨痛、病理性骨折发生 率无明显效果。aPD 口服药物的低吸收率。Zoledronate尚待进一步的临床验证。本专利技术的目的就是提供一种新的罕膦酸盐，同时提供一种该盐的的制备方 法和其在药物制剂中的应用，以期为临床用药提供更多、更好的用药选择。 本专利技术的目的是这样实现的本专利技术的提供新的双膦酸盐为腺嘌呤双膦酸盐，其化合物的结构为式(I) 或式(n)。VH2 NH^
技术实现思路
其中式(I)化合物的化学名称为膦酸(以下简称化合物I)。其中式(n)化合物的化学名称为膦酸(以下简称化合物II)。本专利技术的提供腺嘌呤双膦酸盐的制备方法如下其化合物I的制备方法.*包括以下步骤(a) 在室温条件下，腺嘌呤加入有机溶剂(二甲基甲酰胺)，加热至80-100 。C后，加入无水碳酸钠反应后，加入一氯乙酸乙酯，生成(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯。(b) (6-氨基-嘌昤-9-基)-乙酸乙酯与盐酸反应，生成(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸。(c) 在亚磷酸介质中加入(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸反应后，加入三氯化磷， 在酸性条件下，反应生成膦酸盐。其中的碱液可以是氢氧化钠溶液，也可以 是碳酸钠溶液。化合物I的合成路线为<formula>formula see original document page 5</formula>其化合物II的制备方法包括以下步骤(a) 腺嘌呤在无水乙醇、苯混合介质中(其混合比例不需严格限定， 一般 约为l: 8),加热蒸馏，加入金属钠后，缓慢滴加丙烯酸乙酯，加热回流，将反 应液蒸馏浓縮，收集3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-丙酸乙酯；(b) 将3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-丙酸乙酯加入盐酸溶液反应后，加入固体氢氧化钠中和至pH约为34 ，收集3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-丙酸；(c) 在亚磷酸介质中加入3-(6-氨基-嘌呤-9-基)-丙酸，反应后加入三氯化 磷，生成3-膦酸；(d) 3- 膦酸加入碱液生成3- 膦酸盐。其中的碱液可以是氢氧化钠溶液，也可以 是碳酸钠溶液。化合物II的合成路线为现己研究的双膦酸分子，结构中具有大量的环状侧链，其中包括含芳香环、 五元杂环、六元杂环及少量稠环，但含腺嘌呤的双膦酸盐化合物至今未见报道。 腺嘌呤是由含4个N原子的稠杂环嘌呤及6位侧链氨基组成，其自身具有生物 活性，本专利技术设计合成以腺嘌呤为侧链取代基的双膦酸化合物，在其杂环的9 位连接垸酸，然后将其膦酸化而得到含腺嘌呤的新的双膦酸化合物。实验表明本专利技术化合物在体外具有较强抑制羟磷灰石溶解的活性，其对磷 酸^有很强的亲和性，该化合物通过吸附于骨骼中羟磷灰石晶体上，抑制结晶 及其前体特质的形成、生长和溶解。它可长期滞留在骨骼中，抑制羟磷灰石结 晶吸收比抑制其形成、生长需要量低很多，且抑制破骨细胞比抑制成骨细胞的 所需量低很多，故小剂量即可抑制骨质吸收产生疗效，作用持久，不影响骨组 织钙化。本专利技术化合物亦能减少破骨细胞的分化与动员，并影响其与骨表面的结合 过程。实验研究还证明本专利技术化合物具有体外抑制瘤细胞增殖、促进瘤细胞凋亡 的作用。这些均为本专利技术化合物用于制备治疗各种骨代谢性疾病药物制剂以及抗癌药物制剂中的应用提供了佐证。本专利技术化合物I或II用于制备治疗各种骨代谢性疾病药物制剂以及抗癌药 物制剂。本专利技术化合物I或II可经口服或不经口服给药，给药量因药物不同而各有不同，对成年人来说，每天l—-500mg比较合适。经口服给药时，首先以该化合物为活性成分与常规的药用辅剂如赋形剂、 崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂 等混合，将其制成颗粒剂、胶囊剂、片剂的等形式给药。非经口服给药时可以 注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。 通过下面的实验，说明本专利技术化合物具有双磷酸盐样活性。 本专利技术所合成的化合物体的体外抑制羟磷灰石溶解活性试验(1) 巴比妥缓冲溶液的配制取KC1、巴比妥适量，加水适量，超声溶解，KOH调PH值至7.0，即得含 巴比妥0.01M， KC10.155M的巴比妥缓冲溶液。(2) 羟磷灰石处理取羟磷灰石适量置于马福炉中90(TC烤15h后，冷却过夜后，再置于50(TC 马福炉中烤15h，冷却后，称其重减轻了 8.37%。(3) 羟磷灰石复合物制备分别取3份经高温烤过的羟磷灰石，每份150mg分别置于8份500ml巴比 妥缓冲溶液中(KOH调pH7.4)，磁力搅拌下平衡24h后将空白对照组经微孔 滤膜过滤，收集固体，低温千燥，即为羟磷灰石空白对照，其余2份中分别膦酸(A)及膦酸(B),其重量为磷占羟磷灰石总磷的5%,磁力搅拌下平衡2h后， 经微孔滤膜过滤，收集固体，低温干燥，即得羟磷灰石复合物。(4) 羟磷灰石复合物溶解 精称上述各组羟磷灰石复合物及空白对照各10份于50ml的三角瓶中，每份6mg，每份加入7.5ml巴比妥缓冲溶液，置于KS型康氏振荡器上振荡，分别 在5min， 10min, 15min， 20min， 30min， 45 min， 60min， 90min， 120min， 24h，从每组中各取出1份，0.45jim的微孔滤膜过滤，滤液用干燥的试管收集， 待测。(5) 滤液中钙测定精取各个时间点的羟磷灰石复合物溶解液的滤液各0.5ml,空白对照组取0.3ml，加入lml二甲酚橙溶液，氨-氯化铵缓冲液5ml，十六垸基三甲基溴化铵 溶液2ml，重蒸水稀释至刻度，摇匀，在604. 4nm下测定吸光度值，计算滤液 中钙离子浓度，结果见表l。表l :经化合物l、 U处理后的羟磷灰石复合物溶解液中钙离于浓度(mM)<table>table see original document page 8</column></row><table>(6)滤液中磷测定精取各个时间点的羟磷灰石复合物溶解液的滤液各5ml，空白对照组取3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种腺嘌呤双膦酸盐，其特征在于该化合物的化学结构式如以下式（Ⅰ）或式（Ⅱ）：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晔，韩彩丽，李立更，蔡太梅，
申请(专利权)人：河北医科大学，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]
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