双膦酸盐类药物微乳及其制备方法技术

本发明专利技术涉及含有双膦酸盐类药物的微乳制剂及制备，具体包括双膦酸盐类药物普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳及相应的制备方法。本发明专利技术所得制剂具有优越的药物生物利用度，可提高疗效，减少剂量，降低一种或多种与使用双膦酸盐类药物相关联的不良反应。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种双膦酸盐类药物微乳制剂及其制备，该制剂具体可为微乳液、遇水 后成微乳的自乳化制剂或干乳。技术背景目前，骨质疏松症已成为一类严重威胁人类健康的多发性疾病。据世界卫生组织统 计，骨质疏松症已达到流行程度，全球病人超过2亿。骨质疏松症的发病与多种因素有关， 尤其绝经后的妇女发病率最高，这是一种与骨形成有关的以骨吸收为特征的内分泌紊乱。 目前，常用的治疗骨质疏松症的方法有雌激素替代治疗法和双膦酸盐药物治疗法。临床研 究证实，双膦酸盐药物在治疗骨质疏松症、增加骨质量和减少骨折方面均有显著的疗效， 且双膦酸盐类药物对骨质疏松症具有明显的预防作用，这是雌激素替代疗法所无法比拟 的。此外，双膦酸盐类药物还广泛用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，骨病、骨损伤和骨 痛，对多发性骨髓病及乳腺癌也有很好的治疗作用。口服双膦酸盐类药物的病人常感到胃灼热，食道灼热，吞咽时疼痛和/或困难。据信， 这些不适来源于胃肠炎或食道刺激，他们由胃肠道上部的上皮和粘膜组织的糜蚀、溃疡或 其他刺激产生。据推理刺激的来源于服用双膦酸盐类药与这些上皮和粘膜组织直接接触， 若大量服用该类药物，在胃肠道粘膜表面产生高浓度的药物浓度，将诱发肠道溃疡，造成 极大的毒副作用。双膦酸盐类药物口服生物利用度极低，例如阿伦膦酸钠生物利用度为0.6%，帕米膦 酸钠生物利用度为2.0%。如果能够提高双膦酸盐类药物的生物利用度，则既可提高药物 的疗效，又可降低给药剂量，这不但降低了生产成本，而且能够极大地减少双膦酸盐类药 物胃肠道副作用的发生，大大地提高患者的用药顺应性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术上的不足，提供一种提高双膦酸盐类药物的生物利用 度并可极大地减少双膦酸盐类药物胃肠道副作用发生的微乳及制备方法。为此，本专利技术采用如下技术方案一种微乳，包括普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳，其包含双膦酸盐类 药物。所述的双膦酸盐类药物为含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物。本专利技术是基于这样的发现某些制剂，优选的微乳液剂，能提供双膦酸盐类药物的 输送，该制剂能够提供优越的药物生物利用度，不但提高药物的治疗作用，而且还可降低 一种或多种与双膦酸盐类药物相关的不良作用。本专利技术中的术语双膦酸盐类药物此意是指含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶 性盐或水合物，可治疗骨质疏松症，起到骨钙化和骨再吸收生理调节剂的作用，还可广泛 用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，骨病、骨损伤和骨痛，多发性骨髓病的治疗等。较为具体地，所述的微乳包含(a) 双膦酸盐类药物(b) 表面活性剂 (C)油类所述的微乳还可包含下述一种或者两种辅料(a) 助表面活性剂(b) 油胺上述双膦酸盐类药物可为(4-氨基-l-羟基亚丁基)双膦酸盐(具体可以为阿伦膦酸 钠)、(二氯亚甲基)双瞵酸盐(氯屈二膦酸盐，具体可以为氯曲膦酸钠)、[1-羟基-3- (1-吡咯烷基)-亚丙基]双膦酸盐(EB-1053)、 (l-羟基亚丁基)双膦酸盐(羟乙二膦酸盐)、[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双膦酸盐(伊班膦酸盐，具体可以为伊班膦酸钠)、[环 庚基氨基-亚甲基]双膦酸盐(英卡膦酸盐)、(6-氨基-l-羟基亚己基)双膦酸盐(奈立膦酸 钠)、[3- (二甲基氨基)-l-羟基亚丙基]双膦酸盐(奥帕膦酸钠(olpadronate))、 (3-氨基 -l-羟基亚丙基)双膦酸盐(氨羟二膦酸二钠(pamidronate,帕米膦酸钠))、[1-羟基-2- (3-吡啶基)亚乙基]双膦酸盐(利塞膦酸盐)、[(4-氯苯基)巯基]-亚甲基]双膦酸盐(替鲁膦 酸钠)、[1-羟基-2-咪唑-(1， 2-a )吡啶-3-亚乙基]双膦酸盐(YH529)或[1-羟基-2- (1H-咪唑-l-基)-亚甲基]双膦酸盐(佐利膦酸盐(zoledronate))。上述表面活性剂可为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85、 CremophorEL、 Crem叩horRH40、磷脂、胆固醇、胆酸盐、SolutolHS15、 Labrasol或Pluro1 oleique 中的一种或一种以上混合物。上述油可为大豆油、花生油、橄榄油、红花油、油酸乙酯、蓖麻油、Labrafa CC、 Lauroglycol 90、 Lauroglycol FCC、 Maisine 35-1或Peceol中的一种或一种以上混合物。上述助表面活性剂可为乙醇、丙二醇、甘油、PEG或TranscutolP中的一种或一种以 上混合物。上述微乳的组分比例可为 '双膦酸盐类药物 0.1-50 %表面活性剂剂 20~90%油 1~60 %所有百分数均为质量百分数。上述微乳的组分比例也可为双膦酸盐类药物表面活性剂剂油助表面活性剂 所有百分数均为质j或者双膦酸盐类药物表面活性剂剂油油胺所有百分数均为质i或者双膦酸盐类药物表面活性剂剂油0.1~50% 20~90 % 1 60 % 0 50 %:百分数，此时助表面活性剂组分比例不为零。0.1 50% 20~90 % 1~60 % 0~5 %:百分数，此时油胺组分比例不为零。0.1~50% 20~90 % 1~60 %助表面活性剂 0~50 %油胺 0~5 %所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂和油胺组分比例均不为零。 上述微乳液的组分比例还可为双膦酸盐类药物表面活性剂剂油所有百分数均为质j 或者双膦酸盐类药物表面活性剂剂油助表面活性剂所有百分数均为质』或者双膦酸盐类药物表面活性剂剂油油胺所有百分数均为质』 或者双膦酸盐类药物表面活性剂剂油助表面活性剂 油胺所有百分数均为质』0.2 40 % 40~80 % 1~50 %t百分数。0.2~40 % 40 80 % 1~50 % 0~40 %:百分数，此时助表面活性剂组分比例不为零。0.2 40 % 40~80 % 1~50 % 0 5 %:百分数，此时油胺组分比例不为零。0.2~40 % 40~80 % 1~50 % 0~40 % 0~5 %:百分数，此时助表面活性剂和油胺组分比例均不为零'术语普通微乳液在此以其通常接受的意义使用，为澄清或基本澄清的热力学稳定 的胶体分散体系，包含水和有机组分(包括憎水(亲脂)的有机组分)。术语自乳化制 剂此意指一个在与水性介质接触时能够产生微乳液的体系。术语微乳固化物或称之谓 干乳意指微乳经喷雾或升温或冷冻方式干燥或吸附方式进行固化成为固体或半固体；在 固化过程中可添加适量的适当的固体载体或固体填充剂。固体载体或固体填充物可以是各 类盐、各类纤维素、甘露醇、乳糖、硅胶、淀粉类、糊精、环糊精中一种或一种以上。较为具体地，本专利技术干乳中的载体可选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甲基纤维素、 海藻酸钠、明胶、淀粉、羧甲基淀粉钠、磷酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、 碳酸氢钙、氢氧化铝凝胶粉、硅胶、乳糖、甘露醇、天花粉、淮山药、糊精、环糊精中的 一种或一种以上混合物。本专利技术还涉及微乳的制备方法，具体采用以下方案制备本专利技术微乳的制备方法，步骤为1) 混合表面活性剂和油胺；2) 取双膦酸盐类药物溶于适量的水中后与1 )混合或直接均匀分散于1)制剂中。 具体采用根据配方量称取双膦酸盐类药物，加适量水搅拌使溶解得活性物质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微乳包括普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳，其特征在于包含双膦酸盐类药物。

【技术特征摘要】
1.一种微乳包括普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳，其特征在于包含双膦酸盐类药物。2. 如权利要求1所述的微乳，其特征在于所述的双膦酸盐类药物为含有P-C-P官能团的游 离酸或药物相溶性盐或水合物。3. 如权利要求1或2所述的微乳，其特征在于所述的微乳包含(a) 双膦酸盐类药物；(b) 表面活性剂； (C)油类。4. 如权利要求3所述的微乳，其特征在于所述的微乳还包含下述一种或者两种辅料(a) 助表面活性剂；(b) 油胺。5. 如权利要求1-4所述的微乳，其特征在于所述的双膦酸盐类药物选自(4-氨基-l-羟基 亚丁基)双膦酸盐、(二氯亚甲基)双膦酸盐、[1-羟基-3- (l-吡咯垸基)-亚丙基]双膦酸 盐、(l-羟基亚丁基)双膦酸盐、[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双膦酸盐、[环庚基氨 基-亚甲基]双膦酸盐、(6-氨基-l-羟基亚己基)双膦酸盐、[3- (二甲基氨基)-l-羟基亚丙 基]双膦酸盐、(3-氨基-l-羟基亚丙基)双膦酸盐、[1-羟基-2- (3-吡啶基)亚乙基]双膦酸 盐、[(4-氯苯基)巯基]-亚甲基]双膦酸盐、[1-羟基-2-咪唑-(1， 2-a )吡啶-3-亚乙基]双 膦酸盐或[1-羟基-2- (lH-咪唑-l-基)-亚甲基]双膦酸盐。6. 如权利要求5所述的微乳，其特征在于所述的(4-氨基-l-羟基亚丁基)双膦酸盐为阿伦 膦酸钠。7. 如权利要求3所述的微乳，其特征在于所述的表面活性剂为吐温20、吐温40、吐温60、 吐温65、吐温80、吐温85、 CremophorEL、 CremophorRH40、磷脂、胆固醇、胆酸盐、 Solutol HS 15、 Labraso...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨芳，敖桂荣，
申请(专利权)人：杨芳，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]