本发明专利技术提供了采用较少合成步骤得到厄贝沙坦多晶型物Ａ的方法，其通过将式（Ⅱ）中间体与式（Ⅲ）化合物偶联，在水介质中中和其碱盐的一种，以及重结晶所得粗产物而得到。使用所述方法避免对四唑环的保护和脱保护，因此对于以工业上大规模地得到厄贝沙坦具有相当的意义。本发明专利技术还涉及式（Ⅱ）的合成中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及得到药物活性化合物的方法。其还涉及用于得到所述药 物活性化合物的合成中间体、和用于得到所迷中间体的方法。具体地，本专利技术涉及得到厄贝沙坦多晶型物A的方法，所述厄贝沙 坦多晶型物A用于制备治疗动脉高血压或心力衰竭的药物。
技术介绍
厄贝沙坦是已知的血管紧张素II受体拮抗剂，所述血管紧张素II是 通ii血管紧张素转化酶的作用产生的八肽，且对血压有相当大的影响。厄 贝沙坦的结构如(I)所示。厄贝沙坦的合成已记栽于专利US 5270317和US 5559233等。倒数第 三个反应步骤由联苯环上的氰基与叠氮化物的反应组成，所述叠氮化物例 如为叠氮化三丁基锡。专利US 5270317公开了至多210小时的反应时间。专利US 5629331也描述了从前体2-正丁基-3-[(2'-^联苯-4-基)甲 基-l，3-二氮杂螺环[4,4壬-l-烯-4-酮与叠氮化钠和盐酸三乙基胺在质子惰 性偶极溶剂中合成厄贝沙坦、在水介质中中和其碱盐中的一种，并l^重 结晶以得到A型物。叠氮化物的使用涉及安全风险，而质子惰性偶极溶剂 例如N-曱基吡咯烷酮，具有相对高的沸点，并可以是难于除去的。 描述了通过使2-(l-三苯甲基-lH-四唑-5-基) 苯基硼酸与2- 丁基-3-(4'-溴苄基)-1,3-二氮杂螺环4,4壬-1-烯-4-酮在 Suzuki偶联条件下反应，合成厄贝沙坦三苯甲基化物。然后将这样得到的 产物置于酸性条件下以水解所述四唑环上的三苯甲基基团，以便最终得到 厄贝沙坦。所述技术的一个不利方面是使用大量的保护基团例如三苯甲 基，其非常显著地增加最后合成中间体的分子量，该最后中间体然后在最 终水解中被显著减少以提供厄贝沙坦，因此导致低原子效率的方法。这进 一步产生相当数量的残余产物，并增加该方法中的合成步骤的数目。专利DE4313747、 DE4407488、 US5596006、 EP594022和WO9609301 描述了在钇催化剂存在下，通过使芳基卣化物与2-(lH-四唑-5-基)苯基硼 ^应合成其它的联苯化合物。因此，仍需要安全、生态和高收率的具有较少合成步骤的得到厄贝沙 坦的方法。而且，必须可能以工业目应用所述方法。
技术实现思路
本专利技术的第一方面是提供用于得到厄贝沙坦多晶型物a的方法，所 述方法能快速和高产率地得到厄贝沙坦多晶型物a。从环境的观点来看，这也是更清洁的方法，而且因为其不需要使用 叠氮化物或质子惰性偶极溶剂例如n-甲基吡咯烷酮，所以更安全，所述 质子惰性偶极溶剂具有相对高的沸点并可以是难以除去的。还有更有利的方面，根据本专利技术的第 一方面限定的方法不使用式(III) 化合物的四唑环的保护基团。此方面连同最后合成步骤是催化反应的事实 有利于被理解为该方法的原子效率的方面，即引入所需产物的来自各起始 试剂的原子的比例是最佳的，这本身表明待处理的残留物的量显著减少。根据本专利技术的第一方面，提供了具有少数合成步骤的得到厄贝沙坦多晶型物a的方法，其通过使式(n)的中间体与式(in)的化合物偶联、在 水介质中中和其碱盐的一种、以及重结晶所得粗产物来进行。所述方法的 使用避免了所述四唑环的保护和脱保护，因此对于以工业上大，得到厄 贝沙坦具有相当的意义。所述方法也大大简化了分离和纯化产物的方法。其避免从所述产物碱盐的水溶液中除去N-甲基吡咯烷酮和其它有机杂质所必需的用甲苯萃 取。该方法使用与水不可混溶的单一有机溶剂例如乙酸乙酯，因此改善了 环境。也在最终结晶以得到所需的多晶型物A之前消除了所述粗产物的中 间结晶。本专利技术的第二方面是由式(n)定义的合成中间体。本专利技术的第三方面是提供用于得到式(n)合成中间体的方法。本专利技术的第四方面是提供用于得到式(n)合成中间体的可替代的方法。本专利技术的第五方面是提供另 一种用于得到所述式(n)合成中间体的 改进的方法。定义术语"有机碱"表示三乙胺、二异丙胺(DIPEA)、 1，4-二氮杂双环 辛烷(DABCO)、吗啉和其它其中一个或多个氩被烷基或芳基基团取代的氨 衍生物。术语"无机碱"表示第I族或第II族金属的氢氧化物或碳酸盐，例如 碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氟化钾或磷 酸钾。术语"双相体系"表示包含由彼此不可混溶的第一溶剂和第二溶剂 形成的两个液相的反应介质，或由液相和固相形成的体系。所述第一溶 剂为有机溶剂。优选但非限制性的例子是1，2-二甲氧基乙烷(DME)， 二乙氧基甲烷(DEM)，四氢呋喃(THF)，烃例如庚烷、环己烷、甲基环己 烷、甲苯、二曱苯、1，2，3,4-四氢化萘或十氢萘或其混合物。所述第二溶剂 可为水，优选含有无^Mt另一个xM目体系由至少一种选自上述第一溶剂 和第二溶剂的溶剂、以及使用的一种固体形式的无;MUa成。术语"钯催化剂，，表示钯化合物，其可为均匀的且可溶于反应介质 中，例如Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)4、 Pd(AcO)2，或为非均相的并且不可溶 于^^应^h质中，例如Pd/C。术语"配体"表示能配位并活化催化所需反应的钯物质的膦或胺型有机化合物，例如三苯基膦、二苯基膦乙烯(DPPE)、双-二苯基膦二茂铁 (DPPF)、三-(叔丁基)膦、三-(邻-甲苯基)膦、三环己基膦 (tricyclohexilphosphine )、 3,3，，3"-次膦基三(苯碌酸盐)的三钠盐(TPPTS) (trisodium salt of 3，3,,3"-phosphinidinatris(benzene-sulphonate))。附图说明图1显示根据实施例9得到的化合物(I)A型的X射线衍射图。具体实施方式本专利技术的目的是提供得到式(I)的厄贝沙坦的新方法，其能以好的产率得到厄贝沙坦，并且没有安全或环境方面的问题。才艮据本专利技术的第 一方面，得到厄贝沙坦或其药学上可接受盐的方法的 特征在于，其包括(a)式(II)化合物与式(III)的2-(lH-四唑-5-基)苯基硼酸的偶联反应 所述反应在选自极性有机或含水溶剂介质中、或在水和可与水混溶的溶剂的混合物中或在xM目体系中，在能与式(ni)化合物的四唑环形成盐的有机或无;Ml存在下，于25 150X:的温度下，在把催化存在下并且如果需要的话在配体存在下进行，以得到处于其有机碱盐或无机喊盐之一的水溶液形式的式(I)厄贝沙坦；(b) 将上逸喊性水溶液酸化至pH4.8至5.2,并过滤所得沉淀；和(c) 将b)步骤的产物在有机溶剂或在其与水的混合物存在下重结晶，所述 有机溶剂和水的混合物优选以1%~20%的体积比，以得到具有以下X-射 线衍射图的厄贝沙坦多晶型物A: <table>table see original document page 15</column></row><table>有利地，这种偶联的发生不需要使用式(ni)化合物四唑环的保护基团。该反应在能与所述四唑环形成盐的有机或无;^M^存在下，和在催>^量的钯 化合物存在下进行。该反应可在有机极性溶剂或含水溶剂中、或在7jC和可 与水混溶溶剂的混合物中、或在X5Uf目体系中，于25t: 150"C的温度下进行，优选在50t: ~i2ox:，更优选在70t; 卯ic进本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种得到药物活性化合物厄贝沙坦或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述方法包括：（ａ）式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）的２－（１Ｈ－四唑－５－基）苯基硼酸的偶联反应：＊＊＊所述反应在选自有机极性的或含水溶剂、或水和可与水混溶溶剂的混合物或双相体系的溶剂介质中，在能与式（Ⅲ）化合物的四唑环形成盐的有机碱或无机碱存在下，在２５～１５０℃的温度下，在钯催化剂存在下并且如果需要的话在配体存在下进行，以得到式（Ⅰ）的处于有机碱盐或无机碱盐的一种的水溶液形式的厄贝沙坦：＊＊＊（Ⅰ）；（ｂ）将前述碱性水溶液酸化至ｐＨ为４．８～５．２，并过滤所得到的沉淀；和（ｃ）在有机溶剂或其与水的混合物存在下重结晶步骤（ｂ）的产物，以得到具有以下Ｘ－射线衍射图谱的厄贝沙坦多晶型物Ａ：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：琼乌格特克洛泰，佩尔达尔马塞斯巴尔琼，
申请(专利权)人：INKE股份公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。