以双膦酸衍生物或者其盐为有效成分的牙周袋给药用药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种在局部给药中具有优异的持续释放性、含有双膦酸衍生物作为有效成分的牙周袋给药用药物组合物。本发明专利技术的牙周袋给药用药物组合物含有双膦酸衍生物或其盐和在牙周袋内通过与生理学上的体液接触而引起液体－凝胶相转移的基质。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及双膦酸衍生物或者其盐的局部施用优良的药物组合物。本专利技术的牙周袋给药用药物组合物最合适用于治疗牙周疾病。
技术介绍
牙周病是随着慢性牙龈炎蔓延，炎症扩展至牙龈以外的牙周组织的疾病，并同时破坏牙周组织的连续性。已知在临床上出现牙龈的慢性炎症、牙周袋的出血、牙槽骨萎缩等，由于持续破坏而引起牙齿的松动或移位，最终发生牙齿自然脱落，或者必需拔牙的情况。作为牙周病的治疗，进行如下治疗，除去作为病因物质的蚀斑以及牙垢、为了重新附着牙龈而通过牙根平刨或者牙周外科手术除去变性坏死组织(医牙药出版株式会社发行牙周治疗学(第2版)215-226页(1992年))。为了对牙周病进行药物治疗，主要使用四环素类抗生素以除去与牙周炎相关的细菌。但是，现在还不存在直接作用于作为牙周病重要的临床特点的牙槽骨萎缩的药物，具有这样的效能的药物期待作为牙周病的新型治疗药物的有用性。双膦酸是生物体内稳定的焦磷酸结构类似体，具有异位钙化抑制作用和骨吸收抑制作用等生物学方面的效能。双膦酸已经在临床中用作治疗伴随恶性肿瘤的高钙血症、骨佩吉特病、骨质疏松症、类风湿性关节炎等的药物，期待利用其药理作用对由牙周病引起的牙槽骨吸收的效果。报道了双膦酸对白鼠具有抑制牙周组织破坏的作用(J.Dent.Res.11，1430-1433(1988))，此外，近年还报道了作为第2代双膦酸的阿仑膦酸盐，以内服的形式对猴子以及狗牙周病模型能够抑制牙槽骨的破坏(J.Periodontol 63，825-830(1992)；J.Periodontol 66(3)，211-217(1995))。另外，已经报道了因卡膦酸二钠是具有强烈的骨吸收抑制作用的第3代双膦酸(特公开7-629号)，通过皮下使用或者内服，分别发现对仓鼠牙周病模型具有抑制牙槽骨萎缩的作用(牙科基础医学会杂志36(5)，510-519(1994))，或者对狗牙周病模型具有抑制牙槽骨萎缩以及改善接合水平的作用(J.Periodont.Res.33，196-204(1998))。普遍认为像这样在内服、皮下注射和静脉注射等全身服用的情况下，通过表现出药效浓度的双膦酸转移到牙槽骨患处而表现出抑制骨吸收的作用，但是，由于双磷酸同时也转移至其他组织，因此，尤其在全身的骨组织上也同样的表现出抑制骨吸收的作用，可能会表现出不理想的效果。于是，进行了局部施用双膦酸的实验，例如，报道了在与利塞膦酸钠的第一臼齿相邻的骨膜附近进行局部给药和在帕米膦酸钠的腭粘膜下方进行局部给药对于白鼠臼齿实验的移动模型是有效的(J.Dent.Res.73(8)，1478-1484(1994)；Orthod.Waves57(5)，307-317(1998))。然而，至今，能够在临床上应用于人类的双膦酸的用于局部给药的牙槽骨萎缩抑制剂还完全没有报道。在特表平7-502506号中公开了作为第2代双膦酸的阿仑膦酸盐的用于治疗牙周病的组合物，但是其主要的给药法是通过内服或者静脉注射的全身给药。关于该组合物的局部给药，虽有直接敷于牙以及牙龈炎症部位的记载，但是，完全没有具体地公开给药量、给药部位等，只不过是提到了可能性而已。而且，该牙以及牙龈的炎症部位常常被唾液或者由牙龈缝的渗出液冲洗，在直接敷用该组合物的方法中，药物容易流失，因此，完全不能期待高浓度的阿仑膦酸盐向牙槽骨转移。基于这样的背景，在特开2001-213779号以及特开2001-213780号中公开了通过牙槽粘膜植入法局部给药双膦酸的注射用药物组合物。由于这种组合物是在牙槽粘膜下直接注射的，因此，能够把高浓度的药物输送至牙槽骨，但是，随着植入，会带来医生技术上的负担、患者身体上的负担。另外，特表2000-504718号公开了缓释性明胶基质中含有双膦酸的局部用制剂。这种制剂是通过把固形制剂埋入牙周外科手术后的牙槽骨附近的方法给药，相对利用上述双膦酸的牙槽粘膜植入法的局部给药，会带来更大的医生技术上的负担、患者身体上的负担。另一方面，已经采用液剂或软膏作为用于治疗口腔内的局部病变部位的制剂。液剂能够把药物输送至口腔内的每个角落，但是，由于容易与唾液一起流动，因此，难以把药物输送至牙槽骨。当把软膏与液剂作比较时，由于唾液而流失的制剂较少，但是很难说其效果充分，利用这样的制剂，不能期待把高浓度的药物输送至牙槽骨。关于抑制由唾液引起的制剂流失，且在口腔内持续释放药物的制剂，已经提出了各种剂型，作为粘附在口腔粘膜上、且持续释放药物的口腔内粘附型缓释制剂，已经提出了片剂、薄膜制剂等。然而，这些制剂是通过粘附于口腔内粘膜、牙龈外侧(与牙根相反侧的牙龈上皮)给药，但是，在由牙龈外侧到达牙槽骨的药物吸收路线中，由于牙龈内部的血管系统发达，因此，药物没有达到牙槽骨就由血管随着血流转移至全身，从而难以选择性地把药物转移至牙槽骨。而且，当粘附与牙龈外侧时，由于与唾液频繁接触，因此，不能避免对制剂的腐蚀，在持续释放药物方面存在限制。在日本特许第3051154号中，公开了由含有药物的体内分解性聚合物(丙内酯和乙交酯的共聚物)组成的牙周袋插入用的固形制剂，在特开2001-163768号、特表2001-504439号中，公开了使用粘膜附着性的基质的牙间·牙周囊部插入用缓释固形(棒状、薄膜状、条状)制剂。这些制剂在牙龈外侧进行给药时，能够避免药物向血管系统转移的问题，而且，由于制剂在牙周袋内部缓慢溶解或者水解，因此，能够使得药物长时间持续释放。然而，这些制剂是高粘膜附着性的，因此存在插入牙周袋前，会粘附于其他部位，此时，由于唾液会导致制剂软化，从而难以插入牙周袋的问题。普遍指出严重的牙周病患者的牙周袋的深度为10mm以上以及向这样的牙周袋深部施用这些固形制剂对于医生是非常复杂的，在技术上非常困难。而且，在这些公报中很多记载了作为药物的抗菌剂或抗生素等，但是，完全没有提及双膦酸。基于这样的观点，在牙周病治疗用医药组合物中，为了把药物选择性的输送至牙槽骨，必需具有如下特点能够对牙周袋进行给药，给药方便，具有给药至牙周袋深处的流动性或者粘度，给药至牙周袋后，具有药物的长时间持续释放性。作为给药至牙周袋前具有流动性、且在给药部位具有药物的持续释放性的制剂，在特公平2-34325号中公开了一种混合二甲胺四环素、镁化合物、水溶性高分子物质、多元醇、甲基丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸氯三甲基氨乙酯的共聚物、增溶剂的牙周疾病治疗用组合物。还公开了如下技术由于该组合物呈软膏状，且具有粘附性，因此，当给药至牙周袋时就会逗留在给药的地方，组合物中的增塑剂与唾液交换，从而形成该共聚物的被膜，通过该被膜持续地释放二甲胺四环素。另一方面，作为其他剂型，在特公平6-67853号中公开了含有通过与泪液接触而凝胶化的多糖类的眼科用组合物。该眼科用组合物以液体形式施用于眼睛，利用增加泪液离子强度的效果而在该处进行凝胶化，从而提高药物的释放性。然而，在本公报中完全没有提及双膦酸或者牙周病的治疗，另外，也没有提及有关给药至牙周袋的内容。作为完全没有进行像这样把双膦酸给药至牙周袋的研究的背景，可以列举在钙离子存在下，双膦酸形成难以吸收的难溶性盐的技术。上述技术对于本领域技术人员来说是公知的常识，而且，在唾液中丰富地存在钙离子也是公知的，向牙周袋施用双膦酸、在混合在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种牙周袋给药用药物组合物，含有双膦酸衍生物或其盐，以及在牙周袋内通过与生理学上的体液接触而引起液体－凝胶相转移的基质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2002-8-29 249838/20021.一种牙周袋给药用药物组合物，含有双膦酸衍生物或其盐，以及在牙周袋内通过与生理学上的体液接触而引起液体-凝胶相转移的基质。2.如权利要求1所述的牙周袋给药用药物组合物，其特征在于，双膦酸衍生物或其盐是通过通式(I)表示的甲烷双膦酸衍生物或其水合物； [式中，X表示碳原子数1-8的直链或者直链状的、没有取代或者具有含氮、氧或者硅原子的取代基的烷基或者环烷基(但环烷基时的碳原子数为3-8)、苯基或者萘基(苯基、萘基还可以被碳原子数1-8的直链或者支链状的烷基或者环烷基(但环烷基时的碳原子数为3-8)、碳原子数1-8的直链或者支链烷氧基、卤素或者羟基取代)，Y表示碳原子数1-8的直链或者支链烷基、三氟甲基、碳原子数2-8的直链或者支链链烯基、碳原子数3-8的环烷基、碳原子数1-8的烷氧基或者卤素(除去在对位取代的氯)，m、n分别独立地表示0、1、2或者3， 表示双键或者单键、A为-(D)b-(CH2)c-(D表示硫、氧、NR5(R5为氢或者碳原子数1-8的直链或者支链状的烷基或者环烷基(但环氧基时的碳原子数为3-8))，但，D直接与甲烷双膦酸部分结合，c为0-3的整数，b为0或1)、或者-(CH＝CH)d-CH＝(d为0或者1，当A表示-(CH＝CH)d-CH＝时，B不存在)，B表示氢、碳原子数1-8的直链或者支链状的烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉井良二，青木孝夫，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]