含有伊波膦酸盐的口服药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及口服使用耐受性好的药物组合物，含有伊波膦酸盐或其生理上可耐受的盐作为活性物质，给药形式由含有活性物质的被不含活性物质的包衣材料包封的内层部分组成，这种包封使得活性成分发生快速释放。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及伊波膦酸盐(Ibandronate)及其生理可耐受盐的口服使用的药物制剂和生产该制剂的方法。活性物质伊波膦酸(1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙基-1,1-二膦酸)及其盐(伊波膦酸盐)分别属于二膦酸类化合物，具体来说，这些化合物在治疗骨疾病，特别是治疗钙代谢疾病如高钙血、骨质疏松、肿瘤骨质溶解或佩吉特疾病时特别有意义。在所述疾病的治疗中，这些活性物质必须频繁和长时间给药，所以，除了静脉使用外，应当特别致力于口服使用，因为后者对许多病人来说更易接受。然而，一般来说，口服治疗通常因公知的二膦酸口服耐受性的问题而变得困难。二膦酸或其生理安全的盐，特别是氨基二膦酸，对胃肠道上部产生刺激作用是已知的(Fleisch H.,Bisphosphonates inBone Disease,Herbert Fleisch,Bern 1993,pp.126-131)。司样也以较低剂量(如，每次低于50mg)的给药形式摄入来使用二膦酸盐。W093/09785指出，活性物质利塞膦酸盐(〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕二膦酸盐)，例如可使消化道的上端产生糜烂和溃疡。各种参考文献都提到了活性物质帕米膦酸盐(dodwell D.等，BiochemicalEffects,Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral andIntravenous Pamidronate(APD) in the Treatment of SkeletalBreast Cancer,Br.J.Cancer 62,496(1990))和替鲁膦酸盐(RginsterJ.Y.,Efficacy and Tolerability of a New Formulation of OralTiludronate(Tablet)in the Treatment of Paget’s disease ofBone,J.Bone Miner.Res.9,615-619(1994))的胃肠不耐受性。另外，吞咽药片时可产生能动性疾病和/或摄入的药片因食管中的特定解剖情况而受到破坏也是众所周知的。这也可以产生吞咽痛或食管狭窄。通常，老年病人或由于其疾病在躺卧体位下被迫服用所需药片的病人会发生这种现象。因此，为了解决这些问题，技术上要求可口服给药的剂型基本上都用对胃液耐受的膜包衣，这样活性物质仅仅在通过胃之后才释放，因此避免对胃和食管产生刺激作用。例如，WO95/08331描述由此制备的给药剂型可能减少口服使用阿仑膦酸盐和其它二膦酸盐时的刺激作用。由于上文所述的二膦酸盐的口服非耐受性，研究了多种这类活性物质的更耐受的给药剂型。具体来说，本文发展了用胃液耐受的包衣材料包衣的口服给药剂型。所选择的这类包衣材料保护胃肠道的上端(特别是食管或胃)不受非耐受的活性物质的刺激。这些包在固体口服给药剂型上的胃液耐受的包衣材料仅仅在约5.5的较高pH值下溶解，在酸性胃介质(pH值远低于5.5)，活性物质不会从给药剂型中释放并因此而保护胃不受活性物质刺激。由于胃中没有释放活性物质，所以同时预防由含活性物质的回流的胃中的成分引起的食管炎或食管的其它刺激作用是可能的。因此，DE59005517(EP421921)描述帕米膦酸盐的对胃液耐受的口服给药剂型适于减小胃溃疡发生的危险。而且，WO93/09785描述了利塞膦酸盐的这种给药剂型，WO95/08331描述了阿仑膦酸盐和其它二膦酸盐的这种剂型。对胃液耐受的给药剂型的潜在优点与许多缺点形成对照。因此，与pH非依赖的快速型释放剂型相比，可减小这些给药剂型的吸收，或者与常规剂型相比，吸收实质上是十分易变的，这样减小或危害治疗安全性。所以，需要这些活性物质的替代的给药剂型，以便避免对胃液耐受剂型的缺陷，然而能够产生足够的保护作用而使胃粘膜免受这些氨基二膦酸盐的侵害。出人意料地发现，当用辅助包衣材料或膜以这样的方式，即，使其中活性物质在短时间内溶解并在胃中活性物质达到相当高的局部浓度进行包衣经口服给药的剂型时已经实现对伊波膦酸盐活性物质口服耐受性的改善。与胃液接触溶解的膜优选为pH依赖性地溶解的包衣材料。使用药学
中的常规方法来包衣辅助性包衣材料。尽管该包衣材料不防止伊波膦酸盐在胃中溶解，惊奇的是甚至在使用高剂量的伊波膦酸盐的临床研究中也未观察到明显的副作用。尽管用快速释放活性物质的膜包衣给药剂型，吞服药片对食管无刺激作用并且不产生食管炎。因为卧床的病人也非常好地耐受本专利技术的给药剂型，这是特别有利的。本专利技术提供伊波膦酸盐的固体口服制剂，它由含有活性物质的核组成，所述的核用不含活性物质的辅助包衣材料包衣，所述包衣材料在其与胃液接触时，或者其与pH值无关地溶解，或者其从固体口服制剂上被除去。这样，保证药物剂型较快速地崩解并且在短时间内释放活性物质，由此产生活性物质的高的局部浓度。可使用如膜包衣、压制包衣、制片包衣、囊化或者微囊化的方法进行包衣。与胃液耐受的给药形式相比，更快速地从口服使用的适当包衣的固体给药剂型如膜片剂、包衣片剂、层压片剂、胶囊或微囊中释放活性物质。根据本专利技术，在生理pH范围内快速不依赖于pH值地释放所含伊波膦酸盐的至少30％，但优选至少75％，特别是至少约85％。优选地，完成这些释放百分数所需的时间在2小时之内，更优选在1小时之内，而约1-30分钟是特别优选的。尤其优选的是在最多15分钟的时间内释放约80-90％。根据公知的常规方法，在体外实验范围内可方便地评估活性物质的释放。令人惊奇的是，活性物质的快速释放不产生通常已知的上文所述二膦酸盐不希望的副作用，尽管由此在胃中产生活性物质的高的局部浓度(即，尽管有高梯度的活性物质)。相反地，发现尽管活性物质快速释放，但十分惊奇地避免了产生胃肠疾病的问题。而且，观察到与服用氨基二膦酸盐相比，用伊波膦酸盐的此种快速释放给药剂型治疗的病人中有明显低的恶心、呕吐、疼痛或腹泻症状。本专利技术快速释放活性物质的包衣材料可以用于所有经口服给药的剂型中如片剂、胶囊、包衣片、丸剂、颗粒剂和粉剂。这些给药剂型由活性物质与药用辅料的混合物或纯活性物质组成。可使用药学领域的各种常规方法进行包衣。例如，合适的方法使用片剂包衣单位、膜包衣单位或用于压制包衣的片压制、囊化机或微囊化单位，如促进喷雾冷冻和喷雾包埋，促进产生简单的或复杂的凝聚物。在本专利技术中，常常药用的或生理安全的聚合物作为成膜剂是可能的。本专利技术的成膜剂可由下列物质衍生如纤维素衍生物、糊精、淀粉和淀粉衍生物，基于其它碳水化合物的聚合物及其衍生物，天然树胶如阿拉伯胶、黄原胶、藻酸盐；聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物(Eudragit)、脱乙酰壳多糖及其衍生物、紫胶片及其衍生物。除了这些成膜剂外，可使用来自蜡和脂类的物质产生本专利技术包衣材料。优选地，可溶性烷基或羟基烷基纤维素衍生物如甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素或羧基甲基纤维素钠可能作为纤维素衍生物。在本专利技术优选的各种实施方案中，使用甲基羟基丙基纤维素。具有与各种水溶液粘度变化相对应的各种取代度变化和/或各种分子量变化的适本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有伊波膦酸盐或其生理上可耐受的盐作为活性物质的口服药物给药剂型，其特征在于，该给药剂型由含有活性物质的被不含活性物质的包衣材料包封的内层部分组成，这种包封能使活性成分发生快速释放。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J默克尔，RD加贝尔，H乌格，
申请(专利权)人：罗赫诊断器材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]