作为EG5驱动蛋白调节剂的吲哚并吡啶制造技术

确定的通式（Ⅰ）的化合物是具有抗增殖活性和／或细胞凋亡诱导活性的有效化合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６具有本说明书所示的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EG5驱动蛋白调节剂的吲咮并吡啶 专利技术申请的领域本专利技术涉及能够在药物工业中用于生产药物组合物的吲咮并吡啶 衍生物。已知
技术介绍
在Hotha等人的文献Angew. Chem. 2003, 115, 2481-2484中将。引咮 并吡，定化合物HR22C16描述为通过乾向Eg5而抑制细胞分裂的抑制 剂。EP357122中包括作为细胞生长抑制化合物的吲哚并吡啶书f生物、 苯并呔喃并p比咬书f生物和苯并p塞p分并p比p定书f生物。在国际申请WO 9632003和WO 0228865中描述了具有PDE抑制 活性的巧|哚并吡咬^f汙生物。在国际申请WO 2004/004652中描述了在与纺锤体驱动蛋白(KSP) 的结晶配合物中的反-10-(3-羟基-苯基)-2-曱基-33，4，9,10-四氢-2，9,10&-三氮杂-环戊二烯并芴-l，3-二酮。在美国申请US 2005/0004156中吲哚并吡啶衍生物、尤其是 monastroline书亍生物3皮描述为Eg5才卬制剂。在Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 6094-6111中四氪-j8-呻啉被描述 为Eg5抑制剂。在J. Org. Chem" vol. 59, no. 6， 1994， p. 1583-1585和Chem. Pharm. Bull., vol. 42, no. 10， 1994, p. 2108-2112中描述了四氢國(3-寸啉-3-羧酸 与异氰酸酯和异硫氰酸酯的反应。在J. Med. Chem" vol. 46, no. 21， 2003, p. 4525-4532中描述了具有 PDE5抑制活性的巧1咮并吡咬衍生物。国际申请WO 2005/089752描述了四环呼啉书f生物作为抑制 VEGF产生的抑制剂。DE19744257描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的211-吡咯并-13-^啉，其能够用于恶性疾病的治疗。专利技术概述现已发现，下文更详细描述的吲哚并吡啶衍生物由于其预料不到 的结构特征而不同于现有技术化合物并且具有令人吃惊的、特别有利 的性质。因而，例如，本专利技术的化合物能够用作Eg5驱动蛋白的抑制剂。 更详细地，人们出乎意料地发现，这些衍生物是癌细胞中细胞(过度) 增殖的有效的高效抑制剂和/或细胞凋亡的细胞周期特异性诱导剂。因此，这些化合物能够特别用于治疗(过度)增殖性疾病和/或对细 胞凋亡的诱导作出应答的病症，尤其是癌症。与以诸如DNA的碱性 细胞分子为靶向的标准化学治疗药物相比，这些衍生物由于具有细胞 周期特异性作用模式而应当具有较高的治疗指数。因而，例如，本专利技术化合物被期望可用于定向的癌症治疗。因此，在第一方面中(A方面)，本专利技术涉及通式I化合物，以及这 些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐，<formula>formula see original document page 98</formula>Rl是l-4C-烷基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷基-l-4C-烷基或Rll取代的2-7C-烷基，其中 Rll是-N(Rlll)R112或卣素，其中Rlll是氢、l-4C-烷基、2-4C-烯基、2陽4C-炔基、3-7C-环烷基、 3-7C-环烷基-l-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷基、lN-(l-4C-烷基)-吡唑基、1N-(H)-吡唑基、异噪、唑基、或被氟全部或部分取代的l-4C-烷基，R112是氢，l-4C-烷基，3-7C-环烷基，或3-7C-环烷基-l-4C-烷基， 或者Rlll和R112—起，包括与它们结合的氮原子形成Het环，其中Het是哌啶-l-基、吗啉-4-基、疏代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S,S-二氧代-疏代吗啉-4-基、吡咯烷-l-基、氮杂环丁烷-l陽基 (azetidin-l-yl)、高派咬-l-基、4N-(R113)-哌唤-l-基、4N國(R113)-高哌 ，秦-l-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-l-基、吡 哇-l-基、咪唑-l-基、三唑-l-基、或四唑-l-基，其中R113是氬、l-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-l-4C-烷基、 l-4C-烷基羰基、脒基、或被氟全部或部分取代的l-4C-烷基，其中所迷Het可由一个或两个独立地选自氟或l-4C-烷基的取代 基任选取代，R2是氢、l-4C-烷基、卣素、三氟曱基、l-4C-烷氧基或羟基， R3是氢、l-4C-烷基、囟素、三氟曱基或l-4C-烷氧基， R4是l-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-l-4C-烷基， R5是l-4C-烷基、卣素、l-4C-烷氧基、三氟曱基、氰基、羟基、 苯基-l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、 3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-l-4C-烷氧基、或被氟全部或部分取代的 l-4C-烷氧基，R6是氢、l-4C-烷基或囟素。在作为A方面的实施方案的第二方面(B方面)中，本专利技术还涉及 通式I化合物，以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的盐， 其中Rl是l-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-l-4C-烷基或Rll 取代的2-7C-烷基，其中Rll是-N(Rlll)R112或卣素，其中Rlll是氢、l-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-l-4C-烷基、 羟基-2-4C-烷基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷基、或被氟全部或部分取代的l-4C-烷基，R112是氬、l-4C-烷基、3-7C-环烷基、或3-7C-环烷基-l-4C-烷基， 或者Rlll和R112 —起，包括与它们结合的氮原子形成环Het,其中Het是哌啶-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、8-氧代-硫代吗啉-4-基、S,S-二氧代-硫代-吗啉-4-基、吡咯烷-l-基、氮杂环丁烷-l-基、高 哌啶-l-基、4N-(R113)-哌溱-l-基、4N-(R113)-高哌溱-l-基、吡咯-l-基、 吡唑-l-基、咪唑-l-基、三唑-l-基、或四唑-l-基，其中R113是氢、l-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-l-4C-烷基、 l-4C-烷基羰基、脒基、或被氟全部或部分取代的l-4C-烷基，其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或l-4C-烷基的取代 基任选取代，R2是氢、l-4C-烷基、卣素、三氟曱基、l-4C-烷氧基或羟基， R3是氢、l-4C-烷基、囟素、三氟曱基或l-4C-烷氧基， R4是l-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-l-4C-烷基， R5是l-4C-烷基、囟素、l-4C-烷氧基、三氟曱基、氰基、羟基、 苯基-l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、 3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-l-4C-烷氧基、或被氟全部或部分取代的 l-4C-烷氧基，R6是氢、l-4C-烷基或卣素。在也作为A方面的实施方案的第三方面(C方面)中，本专利技术还涉 及通式I化合物，以及这些化合物的盐、立体异构体和立体异构体的Rl是l-4C-烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物，以及这些化合物的盐、立体异构体和所述立体异构体的盐，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ１是１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、２－４Ｃ－烯基、２－４Ｃ－炔基、３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷基或Ｒ１１取代的２－７Ｃ－烷基，其中　Ｒ１１是－Ｎ（Ｒ１１１）Ｒ１１２或卤素，其中　Ｒ１１１是氢、１－４Ｃ－烷基、２－４Ｃ－烯基、２－４Ｃ－炔基、３－７Ｃ－环烷基、３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷基、羟基－２－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基－２－４Ｃ－烷基、１Ｎ－（１－４Ｃ－烷基）－吡唑基、１Ｎ－（Ｈ）－吡唑基、异噁唑基或被氟全部或部分取代的１－４Ｃ－烷基，　Ｒ１１２是氢、１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基或３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷基，　或者Ｒ１１１和Ｒ１１２一起，包括与它们结合的氮原子形成Ｈｅｔ环，其中　Ｈｅｔ是哌啶－１－基、吗啉－４－基、硫代吗啉－４－基、Ｓ－氧代－硫代吗啉－４－基、Ｓ，Ｓ－二氧代－硫代吗啉－４－基、吡咯烷－１－基、氮杂环丁烷－１－基、高哌啶－１－基、４Ｎ－（Ｒ１１３）－哌嗪－１－基、４Ｎ－（Ｒ１１３）－高哌嗪－１－基、２，５－二氢－吡咯－１－基、１，２，３，６－四氢吡啶－１－基、吡咯－１－基、吡唑－１－基、咪唑－１－基、三唑－１－基或四唑－１－基，其中　Ｒ１１３是氢、１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷基羰基、脒基或被氟全部或部分取代的１－４Ｃ－烷基，　其中所述Ｈｅｔ可由一个或两个独立地选自氟或１－４Ｃ－烷基的取代基任选取代，　Ｒ２是氢、１－４Ｃ－烷基、卤素、三氟甲基、１－４Ｃ－烷氧基或羟基，　Ｒ３是氢、１－４Ｃ－烷基、卤素、三氟甲基或１－４Ｃ－烷氧基，　Ｒ４是１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基或３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷基，　Ｒ５是１－４Ｃ－烷基、卤素、１－４Ｃ－烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基－１－４Ｃ－烷氧基、１－４Ｃ－烷氧基－２－４Ｃ－烷氧基、羟基－２－４Ｃ－烷氧基、３－７Ｃ－环烷氧基、３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷氧基或被氟全部或大部分取代的１－４Ｃ－烷氧基，　Ｒ６是氢、１－４Ｃ－烷基或卤素。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯文尼曼，托马斯贝尔，于尔根布劳恩格，阿斯特丽德齐默尔曼，福尔克尔格克勒，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]