式（Ⅰ）化合物具有ＨＳＰ９０抑制活性，因而适用于治疗癌症等疾病：式中，Ｒ↓［１］是氢、氟、氯、溴、或式－Ｘ－Ａｌｋ↑［１］－（Ｚ）↓［ｍ］－（Ａｌｋ↑［２］）↓［ｎ］－Ｑ的基团，其中Ｘ是－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－或－ＮＨ－，Ｚ是－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［Ａ］－、或者任一取向的－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［Ａ］－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ↑［Ａ］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［Ａ］－、－ＮＲ↑［Ａ］Ｃ（＝Ｏ）－或－ＮＲ↑［Ａ］ＳＯ↓［２］－，其中Ｒ↑［Ａ］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ａｌｋ↑［１］和Ａｌｋ↑［２］任选地被二价Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］亚烯基所取代，ｍ、ｎ和ｐ独立地是０或１，和Ｑ是氢或任选取代的碳环或杂环基团；Ｒ↓［２］是式－（Ａｒ↑［１］）↓［ｐ］－（Ａｌｋ↑［１］）↓［ｑ］－（Ｚ）↓［ｒ］－（Ａｌｋ↑［２］）↓［ｓ］－Ｑ的基团，其中Ａｒ↑［１］是任选取代的芳基或杂芳基，Ａｌｋ↑［１］、Ａｌｋ↑［２］、Ｚ和Ｑ如上所述，和ｐ、ｑ、ｒ和ｓ独立地是０或１；和Ｒ↓［３］是氰基（－ＣＮ）、氟、氯、溴、一个或多个氢原子任选地被氟原子所取代的甲基、一个或多个氢原子任选地被氟原子所取代的乙基、环丙基、－ＯＨ、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］或－ＮＨ↓［２］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作HSP90抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物本专利技术涉及具有HSP90抑制活性的取代的双环吡咯并嘧啶化合物，涉及 该化合物在对抑制HSP90活性有反应的相关疾病如癌症治疗中的应用，还涉 及包含该化合物的药物组合物。
技术介绍
分子侣伴蛋白能维持蛋白质合适的折叠和构象，在调节蛋白质合成与降 解之间的平衡具有关键作用。已证明它们对调节许多重要的细胞功能，例如 细胞增殖和凋亡至关重要(Jolly和Morimoto， 2000; Smith等，1998; Sm他， 2001)。热激蛋白(Hsps)当细胞接触许多环境应激，包括热激、醇、重金属和氧化应激时，可导 致细胞蓄积许多侣伴蛋白，这些侣伴蛋白通常称为热激蛋白(Hsp)。诱导Hsps 能保护细胞对抗最初的应激攻击，促进恢复和维持对应激的耐受状态。然而 也很清楚，某些Hsp在正常无应激状态下也可通过调节生长期间重要细胞蛋 白质的正确折叠、降解、定位和功能起着重要的分子侣伴蛋白作用。Hsp存在许多多基因家族，各基因的产物在细胞表达、功能和定位上有 所不同。根据分子量可分为Hsp70、 Hsp90和Hsp27。人类获得的一些疾病可 能是蛋白质错误折叠的结果(综述参见Tytell等，2001; Smith等，1998)。因 此，开发能扰乱侣伴蛋白结构的疗法证明可能是有益的。在一些疾病中(如阿 耳茨海默病、朊病毒病和亨廷顿病)，错误折叠的蛋白质可导致蛋白质凝集而 引起神经变性疾病。并且，错误折叠的蛋白质可引起野生型蛋白质的功能丧 失，导致细胞中分子和生理学功能失调。Hsp也证明与癌症有关。例如，有证据表明Hsp表达差异可能与肿瘤进 程的阶段有关(Martin等，2000; Conroy等，1996; Kawanishi等，1999;Jameel等，1992; Hoang等，2000; Lebeau等，1991)。由于Hsp90参与了多 种关键的致癌路径，并且发现某些具有抗癌活性的天然产物靶向这种分子侣 伴蛋白，提示抑制Hsp90的功能可用于治疗癌症。为此，第一类天然产物 17AAG目前已进入II期临床试验。Hsp90Hsp90占细胞总蛋白质约1-2%。细胞中，它能与多种辅助蛋白(称为辅-侣伴蛋白)形成动态的多重蛋白复合物，这些辅助蛋白看来负责调节侣伴蛋白 的功能。这是细胞存活所必需的，显示侣伴蛋白有双重功能(Young等， 2001)。当细胞经受各种环境的细胞应激时，Hsp90的天然构象被改变后，通 过与许多蛋白质相互作用而形成细胞应激反应的核心组分。环境应激，如热 激、重金属或醇，导致局部蛋白质折叠展开。Hsp90 (与其他侣伴蛋白一起)能 结合这些展开的蛋白质，使其适当再折叠而防止非特异凝集(Smith等， 1998)。此外，近年来的研究结果提示，Hsp90在缓冲对抗突变的作用中也起 着一定的作用，推测是通过纠正突变蛋白质的不适当折叠(Rutherford和 Lindquist， 1998)。而且，Hsp90也具有重要的调控作用。在正常生理状态 下，Hsp90与其内质网同系物GRP94—起，在细胞中起管家作用，维持许多 对象蛋白的构象稳定和成熟。这些对象蛋白可细分为三组(a)甾体激素受体(例 如雌激素受体、孕酮受体)(b)丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶(例如Her2、 Raf-l、 CDK4和Lck)和(c)看似不相关蛋白质的集合，例如突变蛋白p53与端粒酶 hTERT催化亚基的集合。近年来还发现，Hsp90负责稳定和激活突变的激 酶，而野生型激酶不是Hsp90的作用对象(例如，参见刊登daRochaDias等中 的B-Raf故事，2005)。所有这些蛋白质在细胞的许多生理学和生物化学过程 中都起着关键的调控作用。正不断鉴定到Hsp90作用的新对象蛋白质，参见 http:〃www.picard.ch/downloads/Hsp90interactors.pdf， 记载了迄今所矢口的多类女 对象。人体中高度保守的Hsp90家族由四类基因组成，即胞液Hsp90a和 Hsp90卩同工型(Hickey等，1989)、内质网中的GRP94(Argon等，1999)和线粒 体基质中的Hsp75/TRAPl(Felts等，2000)。除了亚细胞定位上的区别之外， 关于Hsp90a/p、 GRP94与TRAP1之间的功能差异的了解极少。最初报道提出某些对象蛋白由特定的Hsp90陪伴(例如，Her2仅由Grp94陪伴)看来是错 误的。Hsp90参与了许多对象蛋白和调节蛋白的一系列复杂相互作用(Smith， 2001)。虽然仍待阐明其准确的分子细节，但过去几年进行的生物化学和X-射 线晶体学研究(Prodromou等，1997; Stebbins等，1997)对Hsp90侣伴蛋白的 功能提供了越来越深入的了解。经过该问题的早期争论之后，现已明白Hsp90是ATP-依赖性分子侣伴蛋 白(Prodromou等，1997)，其核苷酸结合域的二聚化是ATP水解所必需的， 进而是侣伴蛋白功能所必需的(Prodromou等，2000a)。 ATP结合导致形成环 形二聚体结构，其中N末端结构域相互间紧密接触，导致称为"钳夹机制" 的构象转换(Prodromou和Pearl， 2000b)。这种构象转换部分地受到与Hsp90 相关的各种辅-侣伴蛋白的调节(Siligardi等，2004)。已知的Hsp90抑制剂发现的第一类Hsp90抑制剂是苯醌安沙霉素类，包括化合物除莠霉素A 和格尔德霉素。证明它们能够逆转v-^c癌基因转化成纤维细胞的恶性表型 (Uehara等，1985)，然后在体外(Schulte等，1998)和体内动物模型(Supko等， 1995)中显示具有强效抗肿瘤活性。免疫沉淀反应和亲和基质研究表明，格尔德霉素的主要作用机制涉及与 Hsp90结合(Whitesell等，1994; Schulte和Neckers， 1998)。而且，X-射线晶 体学研究发现，格尔德霉素竞争ATP结合位点而抑制Hsp90的内在ATP酶活 性(Prodromou等，1997; Panaretou等，1998)。中断这种侣伴蛋白环(通过阻 断ATP周转)可导致复合物中辅-侣伴蛋白p23丧失，靶向对象蛋白，使其经 泛素蛋白酶体途径降解。17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)能 保留Hsp90的抑制活性，在细胞培养物和异种移植物模型中导致对象蛋白耗 竭而产生抗肿瘤活性(Schulte等，1998; Kelland等，1999)，而且其肝脏毒性 显著低于格尔德霉素(Page等，1997)。令人感兴趣的是，已证明17AAG对肿 瘤细胞的活性比其对纯化的Hsp90的亲和力高得多。这就提示，肿瘤细胞(而 不是非致瘤细胞)含有高亲和力构象的Hsp90， 17AAG能与之更紧密地结合，而赋予Hsp90抑制剂对肿瘤的选择性(Kamal等，2003)。 17AAG目前正处于 II期临床试验中。根赤壳菌素是大环类抗生素，能够逆转v-&c和v-i^-i w转化成纤维细 胞的恶性表型(Kwon等，1992; Zhao等，1995)。已证明由于抑制Hsp卯它能 降解许多信号转导蛋白(Schulte等，1998)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中， Ｒ↓［１］是氢、氟、氯、溴、或式（ⅠＡ）的基团： －Ｘ－Ａｌｋ↑［１］－（Ｚ）↓［ｍ］－（Ａｌｋ↑［２］）↓［ｎ］－Ｑ （ⅠＡ） 式中， Ｘ是－Ｏ－、－Ｓ－ －Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－或－ＮＨ－， Ｚ是－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↑［Ａ］－、或者任一取向的－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［Ａ］－、 －Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ↑［Ａ］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［Ａ］－、－ＮＲ↑［Ａ］Ｃ（＝Ｏ）－或－ＮＲ↑［Ａ］ＳＯ↓［２］－，其中Ｒ↑［Ａ］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基， Ａｌｋ↑［１］和Ａｌｋ↑［２］任选地被二价Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷 基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］亚烯基所取代， ｍ、ｎ和ｐ独立地是０或１，和 Ｑ是氢或任选取代的碳环或杂环基团； Ｒ↓［２］是式（ⅠＢ）的基团： －（Ａｒ↑［１］）↓［ｐ］－（Ａｌｋ↑［１］）↓［ｑ］－（Ｚ）↓［ｒ］－（Ａ ｌｋ↑［２］）↓［ｓ］－Ｑ （ⅠＢ） 式中， Ａｒ↑［１］是任选取代的芳基或杂芳基， Ａｌｋ↑［１］、Ａｌｋ↑［２］、Ｚ和Ｑ如式（ⅠＡ）中所定义，和 ｐ、ｑ、ｒ和ｓ独立地是０或１；和 Ｒ↓［３］是氰基（－ＣＮ ）、氟、氯、溴、一个或多个氢原子任选地被氟原子所取代的甲基、一个或多个氢原子任选地被氟原子所取代的乙基、环丙基、－ＯＨ、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］或－ＮＨ↓［２］。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PA布拉夫，MJ德赖斯代尔，NGM戴维斯，NN福洛普，S斯托克斯，
申请(专利权)人：弗奈利斯RD有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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