通过一锅反应制备5-氨基甲基-2-噻吩甲腈.HC1的新方法技术

本发明专利技术提供了通过一锅反应制备上式７化合物的新方法，所述式７化合物是口服凝血酶抑制剂的重要中间体。根据本发明专利技术，可高收率获得上述凝血酶抑制剂中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备下式7的5-氨基甲基-2-噻吩甲腈(thiophenecarbonitrile)·HCl的新方法，具体来讲，涉及通过一锅反应制备式7的5-氨基甲基-2-噻吩甲腈·HCl的方法。
技术介绍
式7化合物不仅是形成作为新颖的口服用凝血酶抑制剂开发的药物原料的N-端基的重要部分(参见韩国专利申请No.1998-0060266和No.1999-0033490；WO 00/39124)，而且是被开发并被有效用于抑制血液凝固及处置哺乳动物血栓形成的化合物的一部分(参见国际申请No.PCT/US95/02558；WO 95/23609)。因此上式7化合物的制备正逐渐引起重视。专利技术公开在这种情况下，本专利技术人深入研究了上式7化合物的制备方法，找到了通过一锅反应制备上式7化合物的新方法。通过这种新路线及新方法，可以高收率、低成本获得式7化合物。由此完成了本专利技术。因此本专利技术的目的是提供制备下式7化合物的新方法，该方法包括步骤a)式1化合物与羟胺反应，生成式2化合物，b)将式2化合物进行O-乙酰化，生成式3化合物，c)除去式3化合物的乙酰基并向其中引入氰基，生成式4化合物，d)溴化所得式4化合物的甲基部分，生成式5化合物，e)使所得的式5化合物发生叠氮化反应，生成式6化合物，f)使所得的式6化合物反应生成亚氨基正膦，然后水解生成物。其中Ac是乙酰基。 实施本专利技术的最佳方式以下更详细描述本专利技术。通过上面的反应流程，本专利技术提供由式1化合物制备式7化合物的方法。因为本专利技术的制备方法可以通过一锅反应进行，特别是在单一反应溶剂中进行，因此无需溶剂蒸馏过程和获得反应中间体的蒸馏过程。另外，本专利技术具有很多优点，如易于大量生产、成本降低、收率提高等。本专利技术所使用的术语“单一反应溶剂”包括苯，四氯化碳、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、六氯乙烷、己烷、二甲苯等。本说明书中使用的缩写解释如下Ac乙酰基NBSN-溴丁二酰亚胺AIBN2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)TBABr，TBAB四丁基溴化铵Ph苯基Et乙基TFA三氟乙酸Me甲基min分钟EA乙酸乙酯DAMT-CN二叠氮基甲基噻吩甲腈DBMT-CN二溴甲基噻吩甲腈MDC二氯甲烷Boc叔丁氧羰基THF四氢呋喃用下面反应路线1说明本专利技术方法的实施方案 下文详细说明上面反应的反应条件，包括试剂量、反应温度、分离方法等。在第一个反应中，将1.1当量羟胺盐酸盐和1.1当量吡啶加入到化合物(1)起始原料中，搅拌该混合物。当向其中加入吡啶时，反应大量放热，因此在充分冷却下缓慢加入吡啶。搅拌混合物10分钟后，向其中加入反应溶剂并加热。使用Dean-Strark装置除去生成的水，获得肟化合物(2)。HPLC确定起始化合物(1)耗尽后，再向其中加入1.1当量吡啶。然后向要被乙酰化的混合物中加入乙酸酐。当加热反应物时，可获得所需化合物(3)。此时，如果未进行乙酰化而进行反应，则反应缓慢。剩余羟胺与所得化合物(3)反应生成偕胺肟(amidoxime)化合物(参见Synthesis，1982年，190页)。已知通过使用无水甲酸促进反应的方法可避免这一现象(参见Synthesis，1978年，112页)。然而，不利的是无水甲酸很难生产并且价格昂贵。这些缺点可通过使用乙酸酐或者三氟乙酸酐反应解决。之后缓慢加热反应溶剂，从化合物(3)上除去乙酰基并引入氰基得化合物(4)。由式4化合物制备式7化合物的方法，即，通过将甲基部分转化为氨基甲基制备式7化合物盐酸盐的方法，在上面引用的韩国专利申请No.1998-0060266及No.1999-0033490中阐述，如下所示 但是，由于亚氨基二羧酸二叔丁酯非常昂贵，在未来商品开发的大量生产中将是问题。因此，本专利技术人发现式7化合物可以通过以下步骤获得，从而本方法特别在单一反应溶剂中可连续进行。溴化式4化合物生成式5化合物，使式5化合物进行叠氮化反应生成式6化合物。所得式6化合物反应生成亚氨基正膦，之后水解。 在以上方法中，叠氮化试剂选自NaN3和KN3。进一步优选在相转移催化剂存在下进行叠氮化反应。相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化胺，甲基三辛基氯化铵和十六烷基三甲基氯化铵。如上面反应路线1所示，该方法的解释如下化合物(4)溶解在环己烷，苯，四氯化碳，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，四氯乙烷，六氯乙烷，己烷或者二甲苯中并加热。将0.9当量NBS和0.01当量AIBN混合，并以少量分次加入到溶液中，NBS使用量为0.9当量，AIBN使用量为0.01当量。根据溶剂反应温度从60到85℃变化，由此获得溴代化合物(5)。在相转移催化剂存在下，在室温将叠氮化钠(NaN3)滴加到溴代化合物(5)中获得叠氮化合物(6)。作为相转移催化剂，可使用如苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化胺，甲基三辛基氯化铵，十六烷基三甲基氯化铵等。因为这些季铵化合物具有大有机基团，它们在水和有机溶剂中均具有溶解性。在反应NaN3时，Na+N3-溶解在水层而不是有机层中。因此NaN3与季铵化合物反应转移到有机层中，在有机层发生反应。例如，在使用四丁基溴化铵时，水层中的Na+N3-形成Bu4NN3而转移到有机层中，然后N3-发生反应。1.0当量三苯基膦(PPh3)在低于30℃下细分，加入到化合物(6)中，室温搅拌混合物，搅拌混合物后，向其中加入水并在50℃加热。三苯基膦的量可以是1.0-1.5当量，加热温度根据溶剂从50到150℃变化。可用酸碱处理该获得的化合物，然后使用盐酸无机溶液处理获得固体化合物(7)。如上所述，本专利技术的制备方法通过在单一反应溶剂中的连续反应可以最有效获得最终物质。另外，根据本专利技术的方法制备式7化合物时，可确认以下优点1)与先前方法相比，本专利技术仅使用一种反应溶剂，无需任何溶剂蒸馏步骤；2)当获得反应中间体时，无需任何蒸馏及纯化步骤；3)反应中所生成的二溴代化合物(二溴甲基噻吩甲腈，DBMT-CN)可过滤除去，无需在最终反应之后蒸馏； 4)具有爆炸危险的叠氮化合物(式6化合物)直接在后面的反应中使用，无需蒸馏步骤；5)提供通过过滤式7化合物结晶而除去所有先前杂质的方法。6)溴化之后未反应的化合物(4)可从最后步骤的滤液中回收并再使用，7)最后，因为通过使用单一反应溶剂而使反应简化，容易实现批量生产。而且还有许多优点如降低成本，缩短周期，减少溶剂浪费，总收率增加等。由以下实施例详细说明本专利技术，该实施例不构成对本专利技术技术范围的限制。实施例12-{甲基}-5-甲基噻吩(3)的制备1.20kg(9.51moles)5-甲基-2-噻吩甲醛(thiophenecarboxaldehyde)，727g(10.46moles)NH2OH·HCl置于反应容器中，并冷却到10℃。然后于1小时内向其中滴加0.85L(10.46moles)吡啶(放热反应10℃→43℃)。10分钟后，向其中加入7L苯并加热，通过Dean-Stark设备除去生成的水(起始内温80℃)。于8小时内收集165mL水(理论量171mL)之后，冷却产品得5-甲基-2-噻吩甲醛肟。此时如果停止搅拌，可形成两相。当0.85L(10.46moles)吡啶在15℃全部加完后，保持温度低于15℃的同时在25分钟内向其本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式７化合物的方法，所述方法包括步骤：ａ）式１化合物与羟胺反应，生成式２化合物，ｂ）将式２化合物进行Ｏ－乙酰化，生成式３化合物，ｃ）除去式３化合物的乙酰基并向其中引入氰基，生成式４化合物，ｄ）溴化所得式４化 合物的甲基部分，生成式５化合物，ｅ）使所得的式５化合物发生叠氮化反应，生成式６化合物，ｆ）使所得的式６化合物反应生成亚氨基正膦，然后水解生成物，＊＊＊其中Ａｃ是乙酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：尹奭均，金奉赞，郑元爀，李在哲，李鸠，朴哲院，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]