头孢匹胺钠的制备方法技术

本发明专利技术涉及头孢匹胺钠的制备方法，该方法是利用有机溶媒析出法来制备头孢匹胺钠。一种制备方法包括：将头孢匹胺酸用溶媒溶解，加入转钠剂溶解，调ｐＨ值至６．５～８．０，过滤，再加入有机溶剂，该有机溶剂与所述溶媒互溶但与头孢匹胺钠微溶或不溶，析出头孢匹胺钠，过滤，干燥，为头孢匹胺钠粉。另一种制备方法包括：将头孢匹胺酸用溶媒溶解，加入转钠剂溶解，调ｐＨ值，过滤，真空浓缩析晶，干燥，为头孢匹胺钠粉。本发明专利技术所得的头孢匹胺酸钠粉末均匀、色泽好、纯度高、有关物质的含量低、稳定、易保存；无需特殊设备，工艺简单易操作，批产量可较大，易于工业化，且产品能达到纯度高和稳定性好的目的，成本低廉。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于头孢菌素领域，涉及一种。
技术介绍
头孢匹胺钠化学名为(6R，7R)-7--3-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸钠，分子式C25H23N8NaO7S2结构式 头孢匹胺按专利技术年代为第三代头孢菌素，按抗菌性能属于第四代头孢菌素。本品化学结构特点是头孢烯母核3位接有甲硫四唑基，7位侧链接有羟苯基和羟甲基吡啶，因此该药既具有第一代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌活性，又具有第三、四代对革兰氏阴性菌的抗菌作用，并对β-内酰胺酶稳定。与其他头孢菌素比较，本品具有抗菌谱广、具有良好的药动学特征、对β-内酰胺酰稳定性好，头孢匹胺对革兰氏阳性球菌具良好的抗菌活性，同时对革兰氏阴性杆菌具有高效的抗菌活性，具有完美的平衡性的抗菌谱，这正是评价新的头孢菌素的关键点。目前，头孢匹胺钠都是冻干粉，如日本公开特许JP 54-125678、JP 54-30197，欧洲专利EP1985 59052，及《有机药物合成法》第一卷第613-615页等有相关文献报道。由于冻干粉末不均匀、色泽较差、纯度偏低、有关物质的含量高、产品不稳定、不易保存，且需用特殊的冻干设备和生产场地，因而生产成本较高。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种头孢匹胺钠的制造方法，工艺简单、生产成本低，得到的头孢匹胺钠产品粉未均匀、色泽好，纯度高，杂质少，产品稳定易保存。本专利技术所述的一种，其技术方案可以有两种技术方案一所述的制备方法包括以下步骤a、取头孢匹胺酸用溶媒溶解，加入转钠剂溶解，调pH至6.5～8.0，过滤；b、在滤液中加入有机溶剂，该有机溶剂与所述溶媒互溶但与头孢匹胺钠微溶或不溶，析出头孢匹胺钠，过滤，干燥，为头孢匹胺钠粉。技术方案二所述的制备方法包括以下步骤a、头孢匹胺酸用溶媒溶解，加入转钠剂溶解，调pH值至6.5～8.0，过滤；b、将滤液共沸或真空浓缩析晶，干燥，为头孢匹胺钠粉。上述技术方案中，在步骤a中，头孢匹胺酸与溶媒的重量体积比为1∶1～50。所述的溶媒为水，或者极性有机溶剂，或者两者的混合液。上述的极性有机溶剂选自C1-6的醇类、C1-6的酮类、乙腈、二氧六烷、四氢呋喃、DMF、DMA的一种或一种以上的组合。所述的C1-6醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇、异丁醇、正丁醇的一种；所述的C1-6酮类选自丙酮、甲乙酮、戊酮、丁酮、异丁酮的一种。上述技术方案中，所述的转钠剂选自NaOH、NaHCO3、Na2CO3、醋酸钠、异辛酸钠、甲酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、葡萄糖酸钠、苯甲酸钠的一种或一种以上的组合。上述技术方案中，在溶解和析出的过程中，温度控制在-10～45℃，优选0～30℃，并搅拌。上述技术方案中，在步骤a中，加入转钠剂溶解的过程中，还加入稳定剂。所述的稳定剂选自苯甲酸钠、维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠的一种或一种以上的组合。在技术方案一中，在转钠后所加入的有机溶剂必须与前用的溶媒互溶但与头孢匹胺钠微溶或不溶，因而可使头孢匹胺钠析出。该有机溶剂选自醇类、酮类、醚类、烃类、腈类、酯类、DMF、DMA的一种或一种以上的组合。所述的醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇、异丁醇、正丁醇的一种；所述的酮类选自丙酮、甲乙酮、戊酮、丁酮、异丁酮的一种；所述的醚类选自乙醚、异丙醚、石油醚、二氧六烷、四氢呋喃的一种；所述的烃类选自正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯的一种；所述的酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯的一种。所述的析出方式为分批析出、连续析出、搅拌析出或静置析出。较佳的析出方式为在滤液中滴加有机溶剂时，滴至刚浑浊，停止滴加，慢搅或静置0～24小时，搅拌，继续滴加有机溶剂，直至沉淀析出完全。技术方案二根据溶剂沸点高低进行分离的原理，先将头孢匹胺钠用混和溶剂溶解，此混和溶剂中至少含有一种头孢匹胺钠可溶的溶剂与一种头孢匹胺钠难溶或不溶的溶剂，而可溶的溶剂与难溶或不溶的溶剂之间在沸点上有明显的差异。可溶溶剂的沸点比难溶或不溶的溶剂低，在蒸馏时先将低沸点的可溶溶剂除去，使头孢匹胺钠在剩余溶剂中的溶解度减小，进而析出。溶剂沸点如下表 本专利技术中头孢匹胺钠的可溶溶剂是甲醇。本专利技术的优点是(1)所得的头孢匹胺酸钠粉末均匀、色泽好、纯度高、有关物质的含量低、稳定、易保存；(2)无需特殊设备，工艺简单易操作，批产量可较大，易于工业化，且产品能达到纯度高和稳定性好的目的，成本低廉。利用本专利技术所制备的头孢匹胺酸钠粉末与现有的头孢匹胺酸钠冻干粉产品的对比见下表 具体实施方式实施例1称取头孢匹胺酸8.0g，加入水30ml，室温搅拌，加NaHCO31.10g，搅拌0.5小时，溶解澄清，pH值为7.8，过滤或无菌过滤。往滤液滴加异丙醇300ml析出，静置，过滤，洗涤，真空干燥。得头孢匹胺钠粉末。重量7.71克，收率96.8％，有关物质MMT0.18％，总杂质1.87％。实施例2称取头孢匹胺酸8.0g，加入水24ml和异丙醇8ml的混合液，加NaHCO31.10g，在温度15℃时，搅拌0.5小时，溶解澄清pH值为6.9，过滤或无菌过滤。滴加丙酮和异丙醇(1∶1)的混合液200ml，析出，静置，过滤，洗涤，真空干燥。得头孢匹胺钠粉末。重量7.71克，收率96.4％，有关物质MMT0.17％，总杂质1.77％。实施例3称取头孢匹胺酸8.0g，加入DMF16ml和水8ml的混合液，加NaHCO31.10g，在温度20℃时，搅拌0.5小时，溶解澄清pH值为7.0，过滤或无菌过滤。滴加DMF和丙酮(1∶50)的混合液300ml，析出，静置，过滤，洗涤，真空干燥。得头孢匹胺钠粉末。重量7.71克，收率97.2％，有关物质MMT0.16％，总杂质1.82％。实施例4称取头孢匹胺酸8.0g，加入DMF16ml和水8ml的混合液，加异辛酸钠1.10g，在温度10℃时，搅拌0.5小时，溶解澄清pH值为7.8，过滤或无菌过滤。滴加乙晴和丙酮(1∶30)的混合液250ml，析出，静置，过滤，洗涤，真空干燥。得头孢匹胺钠粉末。重量7.71克，收率98.4％，有关物质MMT0.13％，总杂质1.84％。实施例5称取头孢匹胺酸8.0g，加入四氢呋喃16ml和水8ml的混合液，加醋酸钠1.10g，在温度0℃时，搅拌0.5小时，溶解澄清pH值为6.6，过滤或无菌过滤。滴加四氢呋喃和丙酮(1∶15)的混合液200ml，析出，静置，过滤，洗涤，真空干燥。得头孢匹胺钠粉末。实施例6称取头孢匹胺酸8.0g，加入乙晴16ml和水8ml的混合液，加NaHCO31.10g，再加苯甲酸钠0.52g，在温度30℃时，搅拌0.5小时，溶解澄清pH值为7.3，过滤或无菌过滤。滴加DMF和丙酮(1∶10)的混合液300ml，析出，静置，过滤，洗涤，真空干燥。得头孢匹胺钠粉末。实施例7称取头孢匹胺酸8.0g，加入DMF16ml和水8ml的混合液，加NaHCO31.10g，在温度40℃时，搅拌0.5小时，溶解澄清pH值为6.7，过滤或无菌过滤。滴加异丙醇和丙酮(1∶10)的混合液300ml，析出，静置，过滤，洗涤，真空干燥。得头孢匹胺钠粉末。实施例8称取头孢匹胺酸8.0g，加入水24ml和异丙醇8ml的混合液，加异辛酸钠1.10g，在温度-5℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢匹胺钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：ａ、取头孢匹胺酸用溶媒溶解，加入转钠剂溶解，调ｐＨ至６．５～８．０，过滤；ｂ、在滤液中加入有机溶剂，该有机溶剂与所述溶媒互溶但与头孢匹胺钠微溶或不溶，析出头孢匹胺钠，过滤，干 燥，为头孢匹胺钠粉。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：于沛，陈双环，刘玉辉，周可祥，张丰源，
申请(专利权)人：广州白云山医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]