4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有优异的聚（ＡＤＰ－核糖）合成酶抑制作用的４－取代芳基－５－羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为所表示的４－取代芳基－５－羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐和作为有效成分含有这些的聚(ADP-核糖)合成酶抑制剂。
技术介绍
聚(ADP-核糖)合成酶(poly(ADP-ribose)polymerase；下面简称为“PARP”。别名poly(ADP-ribose)synthetase)，是细胞核内DNA机能调节蛋白质，被认为是通过识别DNA的损伤而激活，将细胞内的必须构成要素NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为酶底物，将聚(ADP-核糖)依次转移到DNA-聚合酶等受体蛋白质的酶。因此，PARP的过量激活，会引起基于电子传递系统必须的NAD枯竭的细胞内能量产生能力的降低，导致细胞的死亡(C.Szabo，FreeRadic.Biol.Med.，21，855(1996))。另外，由于PARP变成是白介素-1β转换酶样蛋白水解酶家族中一员的カスパ-ゼ-3底物而被限定分解，所以也作为自杀细胞连接酶而倍受注目。而且，有报告说用人工破坏PARP基因鼠进行试验，从该人工破坏基因鼠脑中提取的培养神经细胞，对因一氧化氮和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)等兴奋性氨基酸抑制显示拮抗性，另外该人工破坏基因鼠由于脑缺血导致的梗塞区约至少有80％得到抑制(M.J.L.Eliasson等，Nature Med.，3，1089(1997))。由此PARP抑制剂，被认为对脑梗塞或神经变性疾病(阿耳茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病等)有效。此外，有报告说其对糖尿病，心肌梗塞或急性肾功能不全等缺血-再灌流引起的疾病，败血性休克等循环系统疾病，慢性风湿性关节炎或多发性硬化症等炎症性疾病也有效(C.Szabo等，Trend Pharmacol Sci.，19，287(1998))。另外也有报告说PARP抑制剂，作为包括HIV的抗逆转录病毒剂(G.A.Cole等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，180，504(1991))或抗癌治疗的增敏剂(C.Arundel-Suto等，Radiat.Res.，126，367(1991)；S.Boulton等，Br.J.Cancer，72，849(1995))也有用。由上可知，具有PARP抑制活性的化合物，可以期望用作PARP过量活化引起的疾病，例如各种缺血性疾病(脑梗塞，心肌梗塞，急性肾功能不全等)，炎症性疾病(炎症性肠疾病，多发性脑硬化症，关节炎，慢性风湿性关节炎等)，神经变性疾病(阿耳茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病等)，糖尿病，败血性休克，头部外伤等的预防和/或治疗剂。但是，现在已知的作为具有PARP抑制活性的化合物表1记载的式(A)～(P)是已知的，但它们均不是异喹啉酮衍生物，与本专利技术化合物结构不同。另外，所公开的PARP抑制活性也不够充分。 另外，作为具有PARP抑制活性的具有异喹啉酮结构的化合物，已知有日本特开平2-124874号中的式(Q) (式中，R表示OR1，低级烷基，NR1R2，卤素原子，三氟甲基，COOX2，CN，或者COX2(式中，R1表示氢原子，低级烷基，苄基，低级烷酰基，或(CH2)n(CHOH)y(CH2)mA(式中n表示1～4的整数，y表示0，或1的整数，m表示0～5的整数，A表示OR2，N(CH3)2，N(CH2CH3)2 或 )，R2表示氢原子，低级烷基，苯基，或苄基，X2表示低级烷基，芳基，或芳烷基)，X分别表示OR1，C1～4的S-烷基，或NR4R5(式中，R4和R5分别表示氢原子，低级烷基，苄基，低级烷酰基，或(CH2)n(CHOH)y(CH2)mQ(式中，Q表示N(CH3)2，或N(CH2CH3)2，Z表示-CHR2CHR3-，-CR6＝CR3-，或-CR3＝N-(式中，R3表示氢原子，烷基，苯基，或苄基，R6表示氢原子，低级烷基，苯基，苄基，氯原子，溴原子，或NR7R8(式中，R7和R8分别表示氢原子或低级烷基)，Z为-CR3＝N-的情况下，Z的N可以键合为环N)所表示的化合物，WO9911624号中的式(R) (式中，X表示双键的氧原子，或羟基，R7表示氢原子，或低级烷基，Y分别表示是5-6员单环，双环或三环烃环，或杂环的构成稠合环所必须的原子，Z表示-CHR2CHR3-(式中，R2和R3分别表示氢原子，烷基，芳基，或芳烷基)，-R6C＝CR3-(式中，R3和R6分别表示氢原子，低级烷基，芳基，芳烷基，卤素原子，-NO2，-COOR7，或-NR7R8(式中，R8表示氢原子，或C1-C9烷基)，R6和R3分别可以构成5-6员芳香环)，-R2C＝N-，-CR2(OH)-NR7，或-C(O)-NR7-)所表示的化合物是已知的。但是，这些专利申请说明书中均未公开具有本专利技术化合物特征的5位羟基，且4位具有芳基的异喹啉酮，其中公开的化合物的PARP抑制活性也不充分。另外，表2记载的式(S)所表示的化合物虽然已知， 但是，这些专利申请的说明书中所公开的异喹啉酮衍生物仅仅是5-亚硝基异喹啉酮，关于具有本专利技术化合物特征的5位羟基，且4-位具有芳基的异喹啉酮衍生物，并没有记载。而且，作为具有PARP抑制活性的结构类似的化合物，已知的有WO0044726号中的式(T)所表示的化合物， (取代基的说明只摘录一部分)，WO0067734号中的式(U)所表示的化合物 (取代基的说明只摘录一部分)，但它们均为酞嗪酮衍生物，除与为异喹啉酮衍生物的本专利技术化合物结构不同外，也没有公开相当于异喹啉酮5位的部位，即酞嗪酮5位上具有羟基的化合物。另外，作为与4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物结构类似的化物，US4897391号中作为具有抗过敏，抗炎症和异常增殖抑制作用的化合物，已知有式(V)所表示的化合物 (取代基只摘录一部分)，但该专利说明书中记载的化合物全部都是在异喹啉酮环的5位和7位具有相同取代基，没有公开本专利技术化合物那样在5位具有羟基的化合物，且通过所公开的制备方法难以制备仅在5位具有羟基的化合物。而且关于4位的芳基仅公开了苯基，对于具有取代基的苯基和杂芳基并没有公开。另外，关于PARP抑制活性均没有记载。另外，表3记载的式(W)所表示的化合物是已知的， 它们均未公开2位上具有氢原子之外的取代基，且5位具有羟基的化合物，与本专利技术化合物结构不同。另外，关于PARP抑制活性全部没有记载。本专利技术提供期待作为PARP过量活化而引起的疾病，例如，各种缺血性疾病(脑梗塞，心肌梗塞，急性肾功能不全等)，炎症性疾病(炎症性肠疾病，多发性脑硬化症，关节炎，慢性风湿性关节炎等)，神经变性疾病(阿耳茨海默并，亨廷顿舞蹈病，帕金森病等)，糖尿病和其并发症，头部外伤等的预防和/或治疗剂而开发的具有PARP抑制活性的新化合物。专利技术的公开本专利技术者们，以新的具有PARP抑制活性的化合物开发为目的，进行深入研究的结果，发现4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物和其药理上容许的加成盐具有优异的PARP抑制作用。即，根据本专利技术，发现通式(1) [式中，环Ar表示苯基，萘基，5员或6员杂环及其稠合环，R1表示氢原子，卤素原子，R2表示氢原子，卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的环烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所表示的４－取代芳基－５－羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐：＊＊＊（１）［式中，环Ａｒ表示苯基，萘基，５员或６员杂环及其稠合环，Ｒ↑［１］表示氢原子，卤素原子，Ｒ↑［２］表示氢原子，卤素 原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的环烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，可以有取代基的芳烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，可以有取代基的芳烷基，可以有取代基苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的５员或６员杂环及其稠合环，Ａ表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］亚烷基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［４］亚烯基，Ｒ↑［３］表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，或通式（２）－Ｑ↑［１］－Ｒ↑［５］（２）（式中，Ｑ↑［１］表示Ｃ↓［１］ ～Ｃ↓［４］亚烷基，Ｒ↑［５］表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，可以有取代基的氨基，低级烷氧基羰基，羧基），Ｒ↑［４］表示可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可 以有取代基的５员或６员杂环及其稠合环，或者通式（３）－Ｑ↑［２］－Ｒ↑［６］（３）（式中，Ｑ↑［２］表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］亚烷基，Ｒ↑［６］表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，可以 有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的５员或６员杂环及其稠合环，或通式（４）＊＊＊（４）（式中，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，可以相同也可以不同，分别表示氢原子，可以被卤 素原子取代的低级烷基，可以有取代基的芳烷基，或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］键合在一起表示可以有取代基的５员或６员杂环及其稠合环），或者，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］键合在一起表示可以有取代基的５员或６员杂环及其稠合环］。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：志贺太，神田贵博，木村哲也，高野安雄，石山顺一，河合智之，安乐刚，石川红美，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]