泰妥拉唑的(-)对映异构体及其应用制造技术

基本上不含（＋）对映异构体的（－）泰妥拉唑，或（－）５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］亚磺酰基］咪唑并［４，５－ｂ］吡啶或其盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及泰妥拉唑，更具体而言涉及泰妥拉唑的一个对映异构体及其制备方法，以及在人或脊椎动物治疗中的应用。
技术介绍
泰妥拉唑或5-甲氧基-2-亚磺酰基]咪唑并吡啶在第EP254,588号专利中被描述。它属于“质子泵抑制剂(PPI)”类药物，能够抑制胃酸分泌，适用于治疗胃和十二指肠消化性溃疡。由于其清除半衰期相对较长，如第FR02,13113号法国专利申请中所述，泰妥拉唑可用于治疗诸如胃食管反流病、消化道出血和消化不良的疾病。第一个PPI药物为第EP005,129号专利中描述的奥美拉唑，它具有抑制胃酸分泌的功能，并且作为一种抗溃疡药物被广泛用于人的治疗中。除奥美拉唑以外，其它的PPI也已为人所熟知，其中特别要提及的有雷贝拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑，它们结构类似，均为吡啶基-甲基-亚磺酰基-苯并咪唑类药物。这些化合物为亚砜，在硫原子上有一个不对称中心，所以通常为两种对映异构体的混合物(外消旋混合物或外消旋体)。现已提出了多种用于改善PPI性质或活性的制剂。例如，对于奥美拉唑而言，PCT申请公开WO01/28558描述了一种稳定的液体制剂，其是在聚乙二醇溶液中通过一种氢氧化物与奥美拉唑反应原位生成钠盐或钾盐而得到的。所得药用产品可用于PPI药物常用适应症的治疗。与奥美拉唑以及具有类似结构的其它亚砜类似，泰妥拉唑具有不对称结构，并因此可以以外消旋混合物或构型为“R”和“S”，或(+)和(-)的两种对映异构体的形式存在。近期的研究发现一个出人意料的并且不同于其它PPI(如奥美拉唑或兰索拉唑)的结果，泰妥拉唑具有明显更长的作用时间，这是由于血浆半衰期更长(约为7倍)所致。事实上临床研究数据表明泰妥拉唑的症状缓解程度以及胃溃疡恢复效果要优于其它PPI，因此可有效治疗疾病如胃食管反流、消化道出血和消化不良的非典型的和食管的症状。在本专利技术申请人所进行的研究中，出人意料地发现泰妥拉唑的(+)和(-)对映异构体对于泰妥拉唑性质的贡献程度不同，而且药代动力学特性明显不同。因此，有可能纯化出这些对映异构体并且制得具有不同药代动力学特性和特殊活性的药用产品。因此在疾症的治疗中可以更为有效地应用各个对映异构体。
技术实现思路
本专利技术涉及泰妥拉唑的(-)对映异构体在人或脊椎动物治疗中的应用。本专利技术的一个目的是制备一种药物组合物，其含有泰妥拉唑的(-)对映异构体以及一种或多种药学可接受的赋形剂及载体。本专利技术还涉及一种药物组合物，其含有泰妥拉唑的(-)对映异构体以及一种或多种抗生素。本专利技术的另一个目的是泰妥拉唑的(-)对映异构体在制备药用产品中的应用，该产品可用于治疗需要有效且长期抑制胃酸分泌的消化性疾病，例如改善胃食管反流、或其它PPI难以治疗的消化道出血的症状及损伤，特别是用于治疗接受联合用药治疗的患者的疾病。本专利技术的另一个目的是泰妥拉唑的(-)对映异构体在制备药物中的应用，该药物可使人或动物胃溃疡恢复的出现时间得到改善，组织恢复正常的速度加快，从而明显降低食管炎复发的几率，因此可用于防止或治疗食管炎复发。本专利技术还涉及泰妥拉唑的(-)对映异构体在制备药用产品中的应用，该药用产品的药代动力学性质得到改善，使得在相关适应症、特别是十二指肠溃疡治疗中根除幽门螺旋杆菌时允许一天服药一次，而采用其它PPI时通常需要服药二次(早晚各一次)。泰妥拉唑的(-)对映异构体可以采取盐的形式使用，包括碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐。可以利用预先纯化好的泰妥拉唑的(-)对映异构体采作标准成盐方法，如在含有碱金属或碱土金属配对离子的碱性试剂的作用下进行成盐。具体实施例方式泰妥拉唑的(-)对映异构体或(-)-泰妥拉唑与(-)-5-甲氧基-2-亚磺酰基]咪唑并吡啶具有如下结构 在一个优选的制备方法中，在特殊的钒基催化剂的存在下，对硫化物进行立体选择性氧化，可以高产率、高纯度地获得泰妥拉唑的(-)对映异构体。该方法在法国专利申请030914中有描述。作为起始原料的硫化物为已知化合物，可以按照文献所描述的方法制备，例如第EP254,588和EP103,553号专利中描述的方法。本专利技术方法所采用的氧化剂优选为一种过氧化物，如过氧化氢。在一个优选方法中采用高浓度的过氧化氢，如浓度大于30％的过氧化氢。在本专利技术中，催化剂可选自五价羰基(oxo)钒配合物催化剂，如乙酰丙酮酸钒。这些催化剂可购买得到。与催化剂配合的配体优选为取代水杨醛和手性氨基醇衍生的Schift碱。最优选的配体为2，4-二叔丁基-6--苯酚。在反应条件下，配体和金属催化剂形成不对称配合物，其中金属被氧化剂氧化。反应可在溶剂中于中性或弱碱性环境下进行，如甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或甲苯。所采用的碱可以是三级胺，如吡啶、二异丙基乙胺或三乙胺。氧化反应易于在低温或室温下进行。按照上述合成方法可以轻易地获得光学纯的泰妥拉唑的(-)对映异构体。本专利技术中“光学纯”指(-)对映异构体中基本上不含(+)对映异构体，或仅含有微量的(+)对映异构体。如果需要，此后用一种碱在适用溶剂中成盐，特别是制成碱金属或碱土金属盐。可以标准方法对所得产物进行旋光度分析。例如，将对映异构体溶于二甲基甲酰胺或乙腈中制成0.25％溶液(每20ml溶剂溶50mg样品)，采用常规旋光仪(如Jobin Yvon)进行测量。在二甲基甲酰胺和乙腈中，(-)泰妥拉唑的旋光角度为左旋，熔点为127-130℃(分解)。可以利用众所周知的方法，采用适当的分离方法，如制备性柱色谱，如手性色谱或高效液相色谱(HPLC)制备光学纯的泰妥拉唑的(-)对映异构体。手性色谱法的原理基于固定相中手性选择子对于(+)和(-)对映异构体亲和性的不同。该方法可高产率地分离对映异构体。如果需要，可以按已知方法，如第EP 254,588号专利中描述的方法获得泰妥拉唑的外消旋混合物。因此可以采用氧化剂如过氧苯甲酸与硫醇和吡啶缩合所得的相应硫化物反应进行制备，反应优选在碱如氢氧化钾存在下在适当的溶剂如乙醇中加热进行。已知的分离泰妥拉唑对映异体的方法可以得到高纯度(-)对映异构体(手性纯度峰面积至少占98.8％)。在本专利技术申请人所进行研究中，确定本专利技术描述方法所得的泰妥拉唑(-)对映异构体的构型为“S”构型，说明(+)对映异构体为“R”构型。药理学研究大鼠体内实验胃液分泌的体积及pH的测量本专利技术申请人采用大鼠幽门结扎模型体内评价泰妥拉唑(+)和(-)对映异构体的药理活性。在一个成熟且有效的模型中，幽门结扎前于不同时间点(10、16和20小时)对动物进行预处理，结扎后4小时测量胃酸分泌的体积和pH。如下表所示，在这个模型中，10小时后(-)对映异构体药理活性仍然保留。与对照组相比，使pH上升49％(P＜0.01)，胃酸减少约55％(P＜0.01)。而(+)对映异构体的活性已不明显。 狗体内实验抗胃酸分泌作用的评价通过测量给药6天(10mg/kg/天)后胃中pH，本专利技术申请人研究了泰妥拉唑的(-)对映异构体和(+)对映异构体的抗胃酸分泌作用。在给药的头二天、第6天以及停止给药后的二天中记录24小时胃内pH。将所得pH值与给药前所得基线值作比较。结果发现泰妥拉唑的(-)对映异构体和(+)对映异构体均能抑制狗的胃酸分泌。但是仅泰妥拉唑的(-)对映异构体在给药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏济·沙尔比，亚伯拉罕·科亨，埃尔韦·菲舍，米歇尔·霍莫因，弗朗索瓦·舒策，阿兰·塔科恩，
申请(专利权)人：希德姆医药股份公司，
类型：发明
国别省市：