异构体的动力学拆分和拆分后的异构体制造技术

一种富集相对于不需要的异构体的所需α取代羧酸异构体的动力学拆分方法，该方法包括：（ａ）在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是采用一个离去基团，且α碳是手性的，与纯手性胺接触以形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；（ｂ）在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应可以有效地产生较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以（ｉ）促进亲核体和离去基团的亲核取代，或（ｉｉ）在无强碱存在下，造成较少溶解的胺盐的增加；以及（ｃ）将反应保持一段时间，以有效地增加所需α取代羧酸异构体的量。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在反应过程中拆分α取代羧酸异构体以将至少部分不需要的异构体转化为所需异构体的方法。
技术介绍
通常，合成的手性生物活性化合物以外消旋形式使用，因为拆分异构体的技术是不能利用的，或在商业规模的使用上是不实际的。但是，人们发现所述外消旋体的生物活性成分通常仅存在于两种或多种异构体形式中的一种，这意味着至少半数已掌握的化合物不能提供预期的益处。人们同样已知，预期药物的反向对映体具有完全不同的治疗作用。在某些情况下，反向异构体的存在可能是有毒的。尽管如此，生物非活性异构体通常像活性异构体一样是生物可利用的，并且由此提供了没有补偿利益风险的资源。因此，管理者更喜欢一些有效水平的异构体纯度。参见例如，FDA′s Policy Statement for theDevelopment of New Stereoisomeric Drugs(5/1/92)。用于拆分化合物的技术已有提高，使得制造商更容易遵守这一强制规定。尽管如此，本领域需要其它的异构体拆分技术，以适应商业规模并节约成本。常规的旋光异构体的拆分技术优选包括与辅助手性拆分化合物或部分共价或非共价缔合的手性化合物的沉淀/结晶。有效拆分异构体的色谱法的进展有助于提供分析手段，但是这种技术由于相关成本而在工业应用上受到几分限制。动力学拆分技术是可利用的，例如将与辅助手性拆分化合物共价连接的手性化合物反应的方法，或利用烯醇化和形成席夫碱以转化为异构体形式的方法。本专利技术提供了一种拆分异构体混合物同时增加所需异构体的量的新颖并节约成本的技术。本技术避免了与辅助手性拆分化合物部分形成中间共价加合物，其中所述共价键在不破坏所需化学物部分的情况下很难反转。所述中间加合物特别难以从此处描述的动力学拆分技术中使用的α取代羧酸的情况下除去，这是因为α取代的离去基团在除去加合物的化学过程中没有被很好地防护。本专利技术的技术使用了α取代羧酸与手性胺化合物形成的部分不溶性盐，而出人预料的是，该胺部分不破坏动力学拆分技术的化学过程和现象。专利技术的概述本专利技术提供了一种富集相对于一种不需要的异构体的α取代羧酸的所需异构体的动力学拆分方法，该方法包括(a)在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是通过一个离去基团并且α碳是手性的，与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶性盐，其中对纯手性胺如此选择，以使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；(b)在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应有效地造成了α取代羧酸的较少溶解的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，使较少溶解的胺盐增加；和(c)将反应保持一段时间，以有效增加所需α取代羧酸异构体的量。本方法可用于制备α取代羧酸或其衍生物，并包括(1)进行权利要求1的反应，得到α取代羧酸中至少80％对映体过量；和(2)分离α取代羧酸或其酸加合物，或使α取代羧酸在随后的反应中进行反应。本方法还可包括(3)将α取代羧酸与亲核试剂反应，以用亲核体置换离去基团。本专利技术还提供了一种被离去基团α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的动力学拆分方法，该方法包括(a)在溶剂中，将α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中如此选择纯手性胺，以使α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的所需异构体的溶解度在所选反应条件下小于反向异构体的溶解度；(b)在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应有效地造成了较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且对其中所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，使较少溶解的胺盐增加；和(c)将反应保持一段时间，以有效增加α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的所需异构体的量。该方法还可包括(d)进行亲核取代反应，用Prt-S-取代α取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的离去基团，其中Prt是可除去的硫保护基团，因此得到被Prt-S-α取代的S★-异构体；(e)在取代的3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸的羧酸部分和L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(valinamide)之间形成一个酰胺键；和(f)除去保护基团，得到(αS)-α-巯基-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺。本专利技术还提供了一种富集相对于不需要的异构体的α取代羧酸的所需异构体的动力学拆分方法，该方法包括(a)在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是通过一个离去基团且α碳是手性的，与纯手性胺接触形成盐；对所述纯手性胺如此选择，以使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；(b)识别上述盐的多晶型物；(c)确定上述多晶型物的非对映体的溶解度差异；(d)通过将所述多晶型物转化为另一多晶型物，以增加上述非对映体溶解度差异；(e)在所选反应条件下，将所述盐与亲核体反应，其中反应可以有效地造成较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(i)促进亲核体和离去基团的亲核取代，或(ii)在无强碱存在下，使较少溶解的胺盐增加；和(f)将反应保持一段时间，以有效增加所需α取代羧酸异构体的量。在一个优选的实施方案中，将所述多晶型物转变为另一多晶型物是通过把所述多晶型物在高温下在一种溶剂中淤浆化而完成的。本专利技术还提供了一种被离去基团α取代的3-苯基丙酸的动力学拆分方法，该方法包括(a)在溶剂中，将α取代的3-苯基丙酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺进行选择，以使α取代3-苯基丙酸的所需异构体的溶解度在所选反应条件下大于反向异构体的溶解度；(b)在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中亲核体是所选反应条件下的离去基团的阴离子等价物，在所选择的促进亲核体和离去基团的亲核取代的条件下；和(c)将反应保持一段时间，以有效增加α取代3-苯基丙酸的所需异构体的量。本专利技术还提供了一种化合物，其选自(R)或(S)-α-溴-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，作为与纯手性胺的盐，所述纯手性胺不是奎宁；(R)或(S)-α-(苯甲酰基硫代)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷丁酸，作为与纯手性胺的盐，所述纯手性胺不是奎宁。本专利技术还提供了一种从(L)-苯基丙氨酸制备(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的方法，该方法包括(a)将(L)-苯基丙氨酸转化为(2S)-2-溴-3-苯基丙酸；(b)将溶剂中的(2S)-2-溴-3-苯基丙酸与纯手性胺接触，形成在所选反应条件下部分不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择，以使(2S)-2-溴-3-苯基丙酸的胺盐的溶解度在所选反应条件下大于(2R)-2-溴-3-苯基丙酸的胺盐的溶解度；(c)在所选反应条件下将胺盐与溴反应，其中反应可有效地造成(2R)-2-溴-3-苯基丙酸胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以(i)促进(2S)-2-溴-3-苯基丙酸的亲核外消旋，或(ii)在无强碱存在下，使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种相对于不需要的异构体，富集所需的α取代羧酸异构体的动力学拆分方法，该方法包括：在溶剂中，将α取代羧酸，其中α取代是采用一个离去基团，且α碳是手性的，与纯手性胺接触以形成在所选反应条件下为部分为不溶解的盐，其中对纯手性胺如此选择， 在所选反应条件下使不需要的α取代羧酸的胺盐的溶解度大于所需α取代羧酸的胺盐的溶解度；在所选反应条件下，将该盐与亲核体反应，其中反应可以有效地产生较少溶解的α取代羧酸的胺盐的净增加，并且其中对所选条件进行选择，以（ａ）促进亲核体和离去 基团的亲核取代，或（ｂ）在无强碱存在下，造成较少溶解的胺盐的增加；以及将反应保持一段时间，以有效地增加所需α取代羧酸异构体的量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ维尼特，GD马丁，VW罗索，FJ奥库尼维茨，RP迪斯科尔迪亚，S基奥，AS科特尼斯，ME兰达佐，DD亨宁斯，J朱，JG陈，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]