式１的化合物 ＊＊＊ １ 或其可药用盐、前药、溶剂化物或水合物，其中： Ｑ选自ＣＯ、ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＮＲ↑［１１］和Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］，其中ｎ为０－２的整数； Ａ为键、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、５－１３元杂芳香环、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］烷基和３－８元杂烷基环，且各个前述Ａ基团任选被１－５个Ｒ↑［５］基团取代； Ｌ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｐ为０－５的整数；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－Ｓ（Ｏ）↓［２］；－Ｎ（Ｒ）－；Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）－；－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）－；－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ）；－ＣＨ↓［２］Ｏ－；－ＣＨ↓［２］Ｓ－；－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ）－；－Ｃ（ＮＲ）－；－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））－；－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）－；－ＣＨ↓［２］Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ）－；－ＣＨ（ＮＨＲ）－；－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）－；－ＣＨ（ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ）－；－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）－；－ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）－；－ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）－；－ＣＨ＝ＣＨ－；－Ｃ（＝ＮＯＲ）－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ（ＯＲ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］－；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）－；－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）－；－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｏ－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｃ（Ｏ）－；－ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）－；－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）－；－Ｎ（Ｒ）ＳＯＮ（Ｒ）－；－Ｎ（Ｒ）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）Ｏ－；－Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）－；－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［Ｘ］）Ｏ－；－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［Ｘ］）－；－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）Ｏ－；－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）－；－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［Ｘ］）Ｏ－；－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）－、－ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ）；－ＣＨ（Ｒ）Ｏ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｓ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＲ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）－；ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］；－ＣＨ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）－；ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｏ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ（Ｒ）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＳＯＮ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ′）Ｏ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［Ｘ］）Ｏ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［Ｘ］）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）Ｏ－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）－；－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［Ｘ］）Ｏ－或－ＣＨ（Ｒ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ↑［Ｘ］）－，其中各个Ｒ和Ｒ↑［Ｘ］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［６］－芳香基团和５或６元杂芳香基团，其中各个前述的Ｒ和Ｒ↑［Ｘ］基团独立地任选被１－３个卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基取代； Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、取代的二环烷基、５－８元环烯基、６－１０元芳香基团、５－１３元杂芳香基团、３－８元杂环烷基和杂二环烷基，且各个前述的Ｒ↑［１］基团任选被１－５个Ｒ↑［１０］基团取代； Ｒ↑［２］为Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、６－１０元芳香基团、５－１３元杂芳香基团、３－８元杂环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和－（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，且各个前述Ｒ↑［２］基团任选被１－５个Ｒ↑［５］基团取代； Ｒ↑［３］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳香基团、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１３元杂芳香基团）和３－８元杂环烷基，且各个前述Ｒ↑［３］基团任选被１－５个Ｒ↑［５］基团取代； 各个Ｒ↑［５］独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＯＲ↑［９］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０元杂环）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］（５－１０元杂环）、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０元杂环）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）和－ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０元杂环），其中ｊ为０－２的整数，ｔ为０－６的整数，ｑ为２－６的整数，前述Ｒ↑［５］基团的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－部分任选包括碳－碳双键或三键，其中ｔ为２－６的整数，而前述Ｒ↑［５］基团的烷基、芳基和杂环部分任选被１－３个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０元杂环）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［９］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［９］，其中ｔ为０－６的整数，而ｑ为２－６的整数； 各个Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０元杂环）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［９］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［９］，其中ｔ为０－６的整数而ｑ为２－６的整数，而前述Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］基团的烷基、芳基和杂环部分任选被１－３个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０元杂环）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［９（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及新的吡咯并嘧啶衍生物，该化合物可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，例如癌症。本专利技术还涉及使用这种化合物在哺乳动物，特别是人类中治疗过度增殖性疾病的方法以及含有这种化合物的药物组合物。在以下专利申请中提到可用于治疗过度增殖性疾病的化合物PCT国际专利申请号PCT/IB97/00675(1997年6月11日提交)、美国临时专利申请号60/041846(1997年4月9日提交)、美国临时专利申请号60/031862(1996年11月27日提交)、美国临时专利申请号60/028881(1996年10月17日提交)、PCT国际专利申请号PCT/IB97/00584(1997年5月22日提交)、美国专利申请号08/653,786(1996年5月28日提交)、PCT国际专利申请公开号WO96/40142(1996年12月19日公开)、PCT国际专利申请公开号WO97/13771(1997年4月17日公开)、PCT国际专利申请公开号WO95/23141(1995年8月31日公开)和具有代理人参考号PC9882B的美国专利申请(2000年2月10日提交)。每一件前述的美国和PCT国际专利申请均全文引入本文作为参考。已知细胞可以因为其一部分DNA转变成癌基因(即当被激活时可以导致恶性肿瘤细胞形成的基因)而变成癌细胞。许多癌基因编码可以造成细胞转化的异常酪氨酸激酶蛋白。作为可替代的选择，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也可以导致增殖性疾病，有时会导致恶性表型。受体酪氨酸激酶是穿过细胞膜的大酶，它有对生长因子如表皮生长因子的细胞外结合域、跨膜域和细胞内部分，所述的细胞内部分是功能为将蛋白质中特异性酪氨酸残基磷酸化的激酶，从而可以影响细胞增殖。前述的酪氨酸激酶可以分类为生长因子受体(例如TIE-2、TrkA、EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。已知这种激酶通常在常见的人类癌症例如乳腺癌、胃肠道癌症如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中异常表达。异常erbB2活性与乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌有关。还已表明表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌症如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、头和颈部的癌症、食道癌、妇科的癌症和甲状腺癌中突变或过度表达。因此，据信受体酪氨酸激酶的抑制剂，例如本专利技术的化合物，可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。Tie-2(TEK)是目前发现的内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶家族的成员，它参与关键的血管生成过程，例如血管分枝、萌芽、改型、成熟和稳定。Tie-2是第一种哺乳动物受体酪氨酸激酶，对它已鉴定了激动剂配体(例如血管生成素1(″Ang1″)，它刺激受体自磷酸化和信号转导)和拮抗剂配体(例如，血管生成素2(″Ang2″))。Tie-2和它的配体表达的敲除和转基因操作表明，对Tie-2信号作用的严密的空间和时间控制对于新脉管系统的适宜形成是必要的。目前的模型表明Ang1配体刺激Tie-2激酶直接参与新血管的分枝、萌芽和长出，和在维持血管完整性和诱导静止状态中起重要作用的内皮周围支持细胞的募集和相互作用。缺少Tie-2的Ang1刺激或在血管退化部位以高水平产生的Ang2导致的Tie-2自磷酸化的抑制作用可能造成血管结构和基质接触的丧失，导致内皮细胞死亡，特别是在缺少生长/存活刺激的情况下。然而情况更为复杂，因为近来已报道了至少两个附加的Tie-2配体(Ang3和Ang4)，并已证明不同的激动性和拮抗性血管生成素的杂寡聚，从而改变它们的活性的能力。因此靶向Tie-2配体-受体相互作用作为一种抗血管生成治疗方法较少获得支持，而激酶抑制策略则是优选。Tie-2的可溶性胞外域(″ExTek″)可作用于破坏在乳腺肿瘤异种移植物和肺转移模型以及肿瘤细胞介导的眼新血管生成中肿瘤脉管系统的建立。通过腺病毒感染，可以实现啮齿动物体内产生mg/ml水平的ExTek持续7-10天而无不良副作用。这些结果表明正常健康动物中Tie-2信号途径的破坏可以被良好地耐受。这些对ExTek的Tie-2抑制性反应可能是配体多元结合和/或与全长Tie-2生成无效杂二聚物的结果。最近，已在人的关节炎性关节的血管滑液血管翳内发现Tie-2表达的明显上调，与在不适当的新血管生成中的作用一致。此发现表明Tie-2在类风湿性关节炎的进展中起一定的作用。已确定产生组成性活化形式的Tie-2的点突变与人静脉畸形疾病有关。因此Tie-2抑制剂可用于治疗这些疾病和不适宜的新血管生成的其它情形。因此，期望鉴定通过调整受体和非受体酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性以调节和调整异常或不适宜的细胞增殖、分化或代谢而特异性抑制信号转导和细胞增殖的有效的小化合物。能够结合或调节Tie-2受体的活性剂，例如本专利技术的化合物可以用于治疗与血管发生或血管生成有关的疾病，例如糖尿病，糖尿病性视网膜病，血管瘤，胶质瘤，黑素瘤，卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。已知生长因子如神经营养因子家族活化受体酪氨酸激酶如trks。神经营养因子家族的生长因子包括神经生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、，神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子4/5(NT-4/5)。这些碱性蛋白长度大约为120个氨基酸，共享大约50％序列同源性，并在哺乳动物物种中高度保守(Issackson等人，FEBSLett.285260-64，1991)。NGF是所发现的第一个生长因子，并仍是得到最好表征的神经营养因子。NGF是感觉和交感神经元正常发育形成和这些细胞在成人生命中的正常功能所需要的(Levi-Montalcini，Annu.Rev.Neurosci.5341-362，1982；Yankner等人，Annu.Rev.Biochem 51845-868，1982)。神经营养因子结合和激活一系列高亲合力受体(trks)是必要的并足以介导神经营养因子的大部分生物学作用。trks是包含细胞外配体结合域、跨膜序列和细胞质酪氨酸激酶域的跨膜蛋白。trks包含对个别神经营养因子具有优先结合特异性的一族结构相关的蛋白。TrkA，有时称为trk，是NGF的高亲合力受体，但它还可以介导特定情况下对NT-3的生物反应(Kaplan等人，Science 252554-558，1991；Klein等人，Cell 65，189-197，1991；Cordon-Cardo等人，Cell 66173-183，1991)。TrkB结合BDNF、NT-3和NT4/5并介导其功能(Klein等人，Cell 66395-403，1991；Squinto等人，Cell 65885-893，1991；Klein等人，Neuron 8947-956，1992)。TrkC对NT-3具有相对特异性(Lamballe等人，Cell 66967-979，1991)。Trk家族的受体酪氨酸激酶常在肺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中表达。参见Endocrinol.141118，2000；Cancer Res.，592395，1999；Clin.Cancer Res.52205本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·阿卡里，陈金山，S·拉格里卡，M·A·马克斯，M·D·韦塞尔，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：
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