对GSK3具有选择性抑制作用的新型化合物制造技术

式Ⅰ化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｚ为Ｎ；　　　　Ｙ为ＣＯＮＲ↑［５］、ＮＲ↑［５］ＣＯ、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］、ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［５］、ＮＲ↑［５］ＣＯＮＲ↑［５］、ＣＨ↓［２］ＣＯ、ＣＯ或ＣＨ↓［２］Ｏ；　　　　Ｘ为ＣＨ或Ｎ；　　　　Ｐ为苯基或包含一个或多个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的５或６元杂芳环，并且所述苯环或５或６元杂芳环可任选地与含有独立地选自Ｃ、Ｎ、Ｏ或Ｓ的原子的５或６元饱和、部分饱和或不饱和环稠合；　　　　Ｑ为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；　　　　Ｒ为ＣＨＯ、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、Ｃ↓［０－６］烷基（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［０－６］烷基（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［１－６］烷基（ＳＯ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ↓［１－６］烷基（ＳＯ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［１］（ＳＯ）Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］（ＳＯ）Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［１］（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基（ＳＯ↓［２］）Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［０－６］烷基（ＳＯ↓［２］）Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基（ＳＯ）Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［１－６］烷基（ＳＯ）Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基ＳＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＳＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＯＣ↓［０－６］烷基ＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［１０］（ＣＯ）Ｒ↑［１１］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］（ＣＯ）Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［１１］（ＣＯ）Ｒ↑［１０］、Ｃ↓［０－６］烷基ＣＯＲ↑［１１］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＯＲ↑［１］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［０－６］烷基Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［１１］、ＯＣ↓［１－６］烷基Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［１］、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ（ＮＲ↑［１０］）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ（ＮＲ↑［１１］）Ｎ（Ｒ↑［１０］）↓［２］、ＯＣ↓［０－６］烷基Ｃ（ＮＲ↑［１］）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［１０］（ＣＯ）ＯＲ↑［１１］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［１］（ＣＯ）ＯＲ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［１１］（ＣＯ）ＯＲ↑［１０］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＮ、ＮＲ↑［１］ＯＲ↑［２］、Ｃ↓［０－６］烷基（ＣＯ）ＯＲ↑［８］、ＯＣ↓［１－６］烷基（ＣＯ）ＯＲ↑［１］、ＮＲ↑［１］（ＣＯ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＮＲ↑［１］（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ↑［２］、ＮＲ↑［１］（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＯＲ↑［１２］或ＳＯ↓［３］Ｒ↑［１］；　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基杂环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｃ↓［０－６］烷基芳基和Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基，其中任何的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基杂环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基、Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基可被一个或多个Ａ取代；　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可一起形成包含一个或多个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的取代的５或６元杂环，该杂环可任选地被Ａ取代；　　　　Ｒ↑［３］独立地选自卤素、硝基、ＣＨＯ、Ｃ↓［０－６］烷基ＣＮ、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＮ、Ｃ↓［０－６］烷基ＯＲ↑［６］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＯＲ↑［６］、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］ＯＲ↑［７］、Ｃ↓［０－６］烷基ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＯＲ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［６］、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＣＯＲ↑［６］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＯＲ↑［６］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＳＲ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［０－６］烷基（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｃ↓［０－６］烷基（ＳＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基（ＳＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＳＯ）Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＳＯ）Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［０－６］烷基ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＳＯＲ↑［６］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基和Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基，其中任何Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基和Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基可任选被一个或多个Ａ取代；　　　　Ｒ↑［４］独立地选自卤素、硝基、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＮ、ＯＲ↑［６］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＯＲ↑［６］、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］ＯＲ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＯＲ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［６］、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［６］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＯＲ↑［６］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＳＲ↑［６］、（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［０－６］烷基（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、（ＳＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基（ＳＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［６］（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＳＯ）Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［６］（ＳＯ）Ｒ↑［７］、ＯＣ↓［０－６］烷基ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯＲ↑［６］、Ｃ↓［３－６］环烷基、苯基、包含一个或多个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的５或６元杂芳环、包含一个或多个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的５或６元杂环（该杂环可为饱和或不饱和的），并且所述苯环或５到６元杂芳环或５到６元杂环可任选地与包含独立地选自Ｃ、Ｎ、Ｏ或Ｓ的原子的５或６元饱和、部分饱和或不饱和环稠合，其中任何Ｃ↓［３－６］环烷基、苯基、包含一个或多个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的５或６元杂芳环、或包含一个或两个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的５或６元杂环可任选被一个或多个Ａ取代；　　　　ｍ为０、１、２、３或４；　　　　ｎ为０、１、２、３或４；　　　　Ｒ↑［５］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基、Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基和Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；　　　　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可一起形成包含一个或多个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的取代的５或６元杂环，该杂环可任选地被Ａ取代并且其中的ＣＨ↓［２］基团可任选地被ＣＯ基团代替；　　　　Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基和Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基；　　　　Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］可一起形成包含一个或多个独立地选自Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子的５或６元杂环，其中杂环可任选地被Ａ取代；（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I的新化合物，该化合物为游离碱或其药学可接受盐、溶剂化物或盐的溶剂化物；涉及包含所述化合物的药物制剂并涉及所述化合物在治疗中的应用。本专利技术进一步涉及制备式I化合物的方法和涉及制备方法中使用的新型中间体。
技术介绍
糖原合酶激酶3(GSK3)是由两种同工型(α和β)组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，两种同工型通过不同的基因编码，但在催化区内高度类似。GSK3在中枢和外周神经体系中高度表达。GSK3磷酸化多种底物，包括τ、β-连环蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子活化蛋白激酶B，其在丝氨酸9残基上磷酸化GSK3并使其钝化。阿尔茨海默氏病(AD)痴呆和Tau蛋白病变(taupathies)AD的特征在于认知下降、胆碱能机能障碍和神经元死亡、神经纤维缠结、和由淀粉状蛋白-β沉积构成的老年斑。这些事件在AD中的顺序仍不清楚，但是认为它们是相关的。糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau(τ)磷酸化激酶在AD脑中任选地将神经元中微管相关蛋白质τ在其高度磷酸化的位点磷酸化。高度磷酸化的蛋白τ对微管的亲合力降低并作为成对螺旋状细丝积聚，细丝为构成AD脑中神经纤维缠结和神经纤维网丝状物的主要成分。这使得微管解聚，导致轴突顶梢枯死和神经突营养障碍。神经纤维缠结在例如AD、肌萎缩性侧索硬化、关岛帕金森氏综合症-痴呆综合症、皮质基底核变性、拳击员痴呆和头部外伤、唐氏综合症、脑炎后帕金森氏综合症、进行性核上麻痹、尼曼-皮克病、和皮克病中经常被发现。向原代海马培养物中加入淀粉状蛋白-β，通过诱导GSK活性，导致τ的高度磷酸化和类似成对螺旋状细丝状态，然后是轴突运输破坏和神经元死亡(Imahori和Uchida.，J.Biochem，121179-188，1997)。GSK3β优先标记神经纤维缠结，并已经证明在AD脑中的神经元预缠结中有活性。在AD患者脑组织中的GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β使丙酮酸脱氢酶(糖酵解途径中的关键酶)磷酸化，并防止丙酮酸向乙酰辅酶-A的转化(Hoshi等人，PNAS，932719-2723，1996)。乙酰辅酶-A对于乙酰胆碱的合成至关重要，所述乙酰胆碱为具有认知功能的神经递质。因此，GSK3β抑制可能对与阿尔茨海默氏病和其它上述疾病有关的发展和认知缺乏具有有益的效果。慢性和急性神经变性疾病已经表明，生长因子介导PI3K/Akt路径的活化对于神经元存活起着关键作用。这一路径的活化导致GSK3β抑制。最近的研究(Bhat等人，PNAS，9711074-11079(2000))表明在神经变性例如脑缺血或在除去生长因子之后细胞和动物模型中GSK3β活性增加。例如，在易受细胞程序死亡伤害的神经元中，活性部位磷酸化增加，所述细胞程序死亡为通常在慢性和急性退行性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病和HIV痴呆、缺血性中风和头部外伤中发生的一种类型的细胞死亡。在抑制GSK3β的剂量下，锂对于抑制细胞和脑中的细胞程序死亡具有神经保护作用。因此，GSK3β抑制剂可用于减缓神经变性疾病的进程。躁郁症(BD)躁郁症的特征在于躁狂发作和抑郁发作。基于锂的情绪稳定效果，其已经用于治疗BD。锂的缺点在于其治疗窗窄，和可导致锂中毒的过量给药的危险。在治疗浓度下，锂抑制GSK3的新近发现提出了这种酶为锂在脑中的作用提供了关键靶的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.，61664-1668，1996；Klein和Melton，PNAS，938455-8459，1996)。因此，抑制GSK3β在BD的治疗以及在有情感障碍的AD患者中可能存在治疗相关性。精神分裂症GSK3涉及多个细胞过程中、特别是在神经发育过程中的信号转导级联。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry，2000，五月，157(5)831-833)发现在精神分裂症患者中GSK3β水平比对照受试者的水平低41％。这一研究表明精神分裂症涉及神经发育病理学并且异常GSK3调节在精神分裂症中起作用。此外，已经报到在表现出精神分裂症的患者中β-连环蛋白水平降低(Cotter等人，Neuroreport1379-1383(1998))。糖尿病胰岛素通过脱磷酸化并从而活化糖原合酶刺激骨骼肌中的糖原合成。在休止状态，GSK3通过脱磷酸化使糖原合酶磷酸化并钝化。GSK3在II型糖尿病患者的肌肉中也有过度表达(Nikoulina等人，Diabetes2000年2月，49(2)263-271)。抑制GSK3增加糖原合酶的活性，从而通过将葡萄糖转化为糖原而降低葡萄糖水平。因此，抑制GSK3对于I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病变核糖尿病相关病症的治疗可能存在治疗相关性。脱发GSK3使β-连环蛋白磷酸化并降解。β-连环蛋白为keratonin合成路径的效应子。β-连环蛋白稳定可能导致毛发发育增加。通过使GSK3磷酸化位点突变而表现出β-连环蛋白稳定的小鼠经历了类似于重新生长毛发的过程(Gat等人，Cell，1998年11月25日，95(5)605-614))。新的毛囊形成皮脂腺和真皮乳头，它们通常只在胚胎发育中产生。因此，GSK3抑制可能提供对秃顶的治疗。口服避孕药Vijajaraghavan等人(Biol Reprod，2000年6月，62(6)1647-1654)报道，GSK3相对于不游动的精子的游动性高。免疫细胞化学显示，在鞭毛和精子头部前部存在GSK3。这些数据表明，GSK3可能是在附睾中精子游动性引发和调节成熟精子功能的关键因素。GSK3抑制剂可用作男用避孕剂。专利技术公开本专利技术的目的是提供对GSK3具有选择性抑制作用以及具有良好的生物利用度的化合物。因此，本专利技术提供式I化合物 其中Z为N；Y为CONR5、NR5CO、SO2NR5、NR5SO2、CH2NR5、NR5CONR5、CH2CO、CO或CH2O；X为CH或N； P为苯基或包含一个或多个选自N、O或S杂原子的5或6元杂芳环，并且所述苯环或5到6元杂芳环可任选地与含有独立地选自C、N、O或S的原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和环稠合；Q为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R为CHO、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基(SO2)NR1R2、OC0-6烷基(SO2)NR1R2、OC1-6烷基(SO)NR1R2、C1-6烷基(SO)NR1R2、C0-6烷基NR1(SO)R2、OC1-6烷基NR1(SO)R2、C0-6烷基NR1(SO2)NR1R2、OC1-6烷基NR1(SO2)R2、C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2、OC0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2、C0-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2、OC1-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2、C0-6烷基SC1-6烷基NR1R2、OC1-6烷基SC1-6烷基NR1R2、OC1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、OC1-6烷基OC1-6烷基NR1R2、C0-6烷基CONR10R11、OC0-6烷基CONR1R2、OC1-6烷基NR1R2、C1-6烷基NR10(CO)R11、OC1-6烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·贝里，S·赫尔贝里，P·瑟德尔曼，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：